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Associazione di parto cesareo con rischio di disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrici nella prole

Introduzione

Il parto cesareo può ridurre efficacemente la mortalità materna e neonatale e la morbilità in presenza di complicanze, come l’emorragia antepartum, il disagio fetale, la presentazione fetale anormale e la malattia ipertensiva.1 Nel corso degli ultimi 3 decenni, i tassi di parto cesareo in tutto il mondo hanno visto un aumento di oltre 3 volte, da circa il 6% nel 1990 al 21% nel 2015, con sostanziali variazioni tra e all’interno dei paesi.1 Non esistono informazioni precise sui tassi di parto cesareo appropriati a livello di popolazione, anche se la comunità sanitaria internazionale considera il 10%-15% un tasso ottimale.2 Le preoccupazioni per la salute pubblica sono state sollevate perché l’accesso al parto cesareo indicato dal punto di vista medico può essere difficile in contesti con scarse risorse e il parto cesareo non necessario può essere effettuato in contesti con risorse elevate.1,3,4

Nonostante sia una procedura salvavita in presenza di complicazioni, nessuna prova, a nostra conoscenza, indica che il parto cesareo, se non indicato, sia benefico per la prole. Al contrario, studi precedenti hanno riportato risultati negativi per la salute della prole nata con il parto cesareo, compresa l’obesità,5,6 allergia,6 asma,6,7 diabete di tipo 1,8 e la leucemia linfoblastica acuta.9 Il parto cesareo ha anche una potenziale associazione con lo sviluppo precoce del cervello. Studi precedenti hanno riportato un peggiore sviluppo cognitivo infantile10 e tassi più elevati di disturbi dello spettro autistico (ASD) associati al parto cesareo.11 Non è chiaro se il parto cesareo sia associato ad un aumento dei rischi di altri disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico.

Studi precedenti4,10,12 hanno discusso i meccanismi biologici ipotizzati che possono spiegare le associazioni tra parto cesareo e risultati negativi per la salute della prole. Per esempio, il parto cesareo potrebbe alterare lo sviluppo immunitario attraverso la perturbazione della colonizzazione batterica, disturbando l’attivazione immunitaria e sensoriale attraverso la mancanza di risposta allo stress o modificando la regolazione epigenetica nella metilazione del DNA.4,10,12 Inoltre, questi effetti negativi possono variare a seconda che il parto cesareo venga effettuato prima dell’inizio del travaglio (cioè, parto cesareo elettivo) o dopo (cioè, parto cesareo d’emergenza).13 Il parto cesareo elettivo può essere programmato dagli ostetrici in presenza di indicazioni mediche14 (ad esempio, presentazione podalica, sproporzione cefalopelvica) o richiesta dalla madre a causa di preferenze culturali, precedenti esperienze di nascita negative o paura della nascita,15,16 che può indicare una vulnerabilità genetica a fattori associati a cambiamenti psicologici, come lo stress, e associati a loro volta a malattie neurosviluppatorie o psichiatriche nella prole. Tuttavia, il parto cesareo d’emergenza si verifica in situazioni più traumatiche (ad esempio, grave sofferenza fetale, preeclampsia) che sono associati a molteplici esiti negativi del parto.13 Il parto cesareo d’urgenza e il parto cesareo d’urgenza sono caratterizzati da diversi fattori e quindi possono essere associati in modo differenziato a esiti neurosviluppatori e psichiatrici.

Per colmare queste lacune della letteratura, abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi osservazionali per quantificare l’entità dell’associazione tra parto cesareo e una serie di esiti neuro-sviluppatori e psichiatrici rispetto al parto vaginale. Inoltre, abbiamo indagato se il tipo di parto cesareo (elettivo o di emergenza) o il parto vaginale assistito (cioè che comporta l’uso del vuoto o del forcipe), rispetto al parto vaginale non assistito, sono stati associati in modo differenziato con gli esiti dello sviluppo neurologico e psichiatrico nella prole.

Metodi

Strategia di ricerca

Abbiamo riportato questa revisione sistematica e meta-analisi in conformità con le linee guida per la segnalazione di revisioni sistematiche e meta-analisi (PRISMA) e meta-analisi degli studi osservazionali in epidemiologia (MOOSE). Lo studio è stato preregistrato con l’International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO identifier CRD42018108298) prima dell’estrazione dei dati e delle analisi. Abbiamo cercato Ovidio MEDLINE, Embase, Web of Science e PsycINFO dall’inizio al 19 dicembre 2018, senza restrizioni di lingua, data o ubicazione. La strategia di ricerca è stata sviluppata in collaborazione con gli specialisti dell’informazione della Biblioteca del Karolinska Institutet. I termini di ricerca includevano tutti i principali disturbi mentali nel Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (Quinta Edizione) (DSM-5). La strategia di ricerca per ogni banca dati è descritta in dettaglio nella eTabella 1 del supplemento. Abbiamo controllato le liste di riferimento delle revisioni rilevanti per gli studi supplementari.

Selezione dello studio

Abbiamo incluso studi osservazionali che hanno permesso di stimare le associazioni tra la modalità ostetrica del parto (cesareo vs parto vaginale) e i disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico nella prole. Gli studi sono stati inclusi indipendentemente dal metodo di accertamento dell’esposizione (ad esempio, autodenuncia o registri di nascita). Per massimizzare la qualità del lavoro incluso, abbiamo incluso gli studi solo se le diagnosi di esito sono state valutate attraverso interviste strutturate o utilizzando criteri diagnostici standardizzati (ad esempio, Classificazione Internazionale delle Malattie, DSM, o equivalente). Sono stati esclusi gli esiti auto-rappresentati o dichiarati dal caregiver. Abbiamo inoltre escluso articoli di revisione, capitoli di libri, abstract di conferenze e dissertazioni. Gli articoli in lingue diverse dall’inglese sono stati tradotti da un madrelingua o utilizzando Google Translate. Due ricercatori (T.Z. e L.S.-C. o A.V.-P.) hanno vagliato e selezionato gli articoli in modo indipendente, prima sulla base dei titoli e degli abstract e poi esaminando i testi completi; le discrepanze sono state risolte attraverso una discussione con un ricercatore senior (A.S.).

Estrazione dei dati e valutazione della qualità

Due ricercatori (T.Z. e L.S.-C. o A.V.-P.) hanno estratto i dati in modo indipendente utilizzando fogli di calcolo Excel predefiniti (Microsoft Corp). I disaccordi sono stati risolti attraverso la discussione. Le variabili estratte includevano il paese, la fonte dei dati, il disegno dello studio, l’età della prole, l’esposizione, il metodo di accertamento dell’esposizione, la diagnosi, gli strumenti diagnostici, le covariate controllate per mezzo di aggiustamenti o corrispondenze, la dimensione del campione, se lo studio riportava il parto cesareo elettivo e d’emergenza o il parto vaginale assistito e non assistito separatamente e i partecipanti allo studio in ogni gruppo, e le stime del rischio (ad esempio, i rapporti di probabilità [OR], i rapporti di rischio). Se lo studio originale riportava dati su diversi risultati, le informazioni su ciascun risultato sono state recuperate separatamente. Se gli studi non riportavano la dimensione dell’effetto per l’associazione degli interessi, abbiamo calcolato gli OR dai dati grezzi. Quando sono stati identificati dati duplicati, abbiamo estratto i dati dalla dimensione del campione più grande per gli esiti rilevanti (le caratteristiche degli articoli esclusi a causa dei dati duplicati sono presentati nella eTabella 2 del supplemento).

Abbiamo valutato la qualità metodologica di ogni studio utilizzando la Scala di Newcastle-Ottawa.17 Due ricercatori (T.Z. e L.S.-C. o A.V.-P.) hanno valutato e ottenuto un punteggio indipendente per ogni studio secondo i criteri prestabiliti. Abbiamo giudicato la qualità dello studio come alta se il punteggio era di almeno 7 punti (su un possibile 9) o comunque basso.

Analisi statistica

In primo luogo, abbiamo esaminato l’associazione tra la nascita per parto cesareo e il parto vaginale e ogni risultato nella prole separatamente, utilizzando modelli di effetti casuali.18 Abbiamo riportato i risultati ottenuti dopo aver messo in comune le stime più corrette di ogni singolo studio come OR con il 95% di IC. In secondo luogo, abbiamo usato lo stesso approccio per esplorare le associazioni di parto cesareo elettivo, parto cesareo d’emergenza e parto vaginale assistito rispetto al parto vaginale non assistito con il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico nella prole. Se gli studi originali riportavano i risultati delle analisi dei dati della popolazione e dei confronti tra fratelli e sorelle,19,20,21,22,23,24 abbiamo recuperato il primo per ridurre l’eterogeneità legata alle potenziali differenze nelle popolazioni studiate. Per 8 studi19,20,21,22,23,24,25,26 che non riportava gli OR ma riportava i rapporti di rischio, abbiamo calcolato gli OR grezzi a partire dai dati riportati nell’articolo utilizzando una tabella 2×2.

L’eterogeneità statistica tra gli studi è stata valutata utilizzando le statistiche Q e I2. Per la statistica Q, un P<<.10 a due facce è stato considerato come rappresentativo di un’eterogeneità statisticamente significativa, mentre i valori I2 del 25%, 50% e 75% sono stati considerati come eterogeneità bassa, moderata e alta, rispettivamente.27 Se 10 o più studi originali sono stati inclusi nella meta-analisi per un risultato, sono state applicate meta-regolazioni univariate sull’anno di pubblicazione, la percentuale di utilizzo del parto cesareo, il disegno dello studio, lo stato del reddito del paese e l’accertamento dell’esposizione per valutare se erano responsabili dell’eterogeneità. Abbiamo valutato la presenza di potenziali pregiudizi di pubblicazione per ogni risultato utilizzando i test Egger e visualizzati da grafici ad imbuto.28 Se i test Egger hanno rivelato una potenziale distorsione di pubblicazione, abbiamo utilizzato il diagramma ad imbuto migliorato il contorno e il metodo di trim and fill non parametrico di Duval e Tweedie per testare ulteriormente i dati.29

Inoltre, abbiamo effettuato analisi per sottogruppi per individuare eventuali differenze nell’associazione tra nascita da parto cesareo e parto vaginale e ogni risultato per i seguenti 6 moderatori: stato del paese (paesi ad alto e medio reddito, secondo la Banca Mondiale),30 percentuale di parto cesareo nello studio (inferiore rispetto a quella superiore al 15% come indicatore proxy per il parto cesareo non necessario),2 l’accertamento dell’esposizione (cartelle cliniche vs. autodenuncia), il sesso della prole, se le misure di rischio sono state adeguate all’anamnesi psichiatrica dei genitori e la qualità dello studio (alta vs. bassa). I risultati delle analisi dei sottogruppi sono stati riportati se in ogni strato erano presenti almeno 3 studi originali. Abbiamo anche eseguito analisi di influenza (la cosiddetta analisi leave-1-out) rimuovendo iterativamente 1 studio alla volta per confermare che i risultati non sono stati influenzati da un singolo studio. Infine, abbiamo effettuato analisi di sensibilità utilizzando le stime meno corrette o grezze di ogni studio per valutare se la dimensione dell’effetto cumulativo era sensibile alla strategia di aggiustamento.

Tutte le analisi sono state eseguite in Stata, versione 15.1 (StataCorp). Una P<0,05 a due facce è stata considerata statisticamente significativa.

Risultati

Abbiamo identificato 6953 articoli, di cui 549 riassunti sono stati selezionati per una valutazione dettagliata (Figura 1). Un totale di 61 studi, che comprendono 67 campioni indipendenti e 20 607 935 consegne, hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione. Le caratteristiche principali degli studi inclusi sono presentate nella Tabella 1, e le variabili corrette e/o abbinate in ogni studio sono presentate nella eTabella 3 del Supplemento. Dei 61 studi inclusi, 27 studi20,23,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,83 riferito sull’associazione del parto cesareo con una diagnosi di ASD (59-795 casi), 13 studi19,24,42,52,55,56,57,58,59,60,61,62,63 con disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) (92-718 casi), 3 studi42,64,65 con disabilità intellettiva (485 casi), 3 studi22,66,67 con disturbi da tic (6181 casi), 4 studi25,26,68,69 con disturbi alimentari (4550 casi), 3 studi21,70,71 con disturbo ossessivo-compulsivo (OCD; 7295 casi), 5 studi72,73,74,75,76 con depressione maggiore o psicosi affettive (8561 casi), e 7 studi73,77,78,79,80,81,82 con psicosi non affettive (7195 casi). La qualità degli studi è stata definita elevata per 18 su 22 coorti (82%) e 20 su 40 studi di controllo dei casi (50%). I punteggi di sintesi della valutazione della qualità sono riportati nella Tabella 1.

Figura 1.Elementi di segnalazione preferiti per le revisioni sistematiche e le meta-analisi (PRISMA) Diagramma di flussoLe caratteristiche di questi studi sono presentate nella eTabella 2 del supplemento.bAlcuni studi riguardano associazioni con più di 1 risultato.

Fonte: Studio N. di partecipanti Risultato(i) Risultato Età della prole Newcastle -Punteggio di Ottawa
Posizione Periodo Design Consegna cesarea Consegna vaginale
ASD
Matsuishi et al,31 1999 Giappone 1983-1987 Case-control 18 205 Disturbo autistico DSM-III-R 2-5 y 4
Mrozek-Budzyn et al,32 2013 Polonia 2007 Case-control 74 204 Infanzia o autismo atipico Codici ICD-10 F84.0 e F84.1 2-15 y 5
Hamadé et al,83 2013 Libano 2012 Case-control 31872 84 023 Disturbo autistico DSM-IV-TR 3-27 y 4
Maramara et al,33 2014 Stati Uniti 2000-2006 Case-control 31 872 84 023 Disturbo autistico, PDD-NOS o sindrome di Asperger DSM-IV-TR NR 2
Burstyn et al,34 2010 Canada 1998-2008 Coorte 49 456 170 572 ASD Codici ICD-9 299.0 e 299.8 4-10 y 8
Axelsson et al,20 2019 Danimarca 1997-2014 Coorte 119 433 560 440 ASD Codici ICD-10 F84.0, F84.1, F84.5, F84.8 4-17 y 9
Maimburg e Vaeth,35 2006 Danimarca 1990-1999 Case-control 633 4099 Autismo infantile Codice ICD-8 codice 299.0 e codice ICD-10 F84.0 Età media alla diagnosi, 4,6 anni 8
Dodds et al,36 2011 Canada 1990-2002 Coorte 26 754 102 948 ASD Codice ICD-9 codice 299 e codice ICD-10 F84 2-15 y 7
Chien et al,37 2015 Taiwan 2004-2007 Coorte 174 376 362 297 Autismo infantile Codice ICD-9 299.0 2-6 y 9
Curran et al,23 2015 Svezia 1982-2011 Coorte 340 108 2 357 206 ASD Codice ICD-9 codice 299 e codice ICD-10 F84 4-29 y 9
Guisso et al,38 2018 Libano NR Case-control 125 189 ASD DSM-IV e DSM-5 2-18 y 7
Yip et al,39 2017 Norvegia 1984-2004 Coorte Norvegia: 127 922; Finlandia: 156 863; WA: 65 953 Norvegia: 924 475; Finlandia: 891 684; WA: 279 228 ASD ICD-8, ICD-9, ICD-10 e DSM-IV 5-25 y 9
Finlandia 1987-2004
WA 1984-1999
Schieve et al,40 2014 Stati Uniti 1994-2002 Case-control NR NR ASD DSM-IV-TR 8 y 6
2000-2008
Haglund e Källén,41 2011 Svezia 1980-2005 Case-control 7434 61 530 Disturbo autistico, autismo infantile, sindrome di Asperger Codici DSM-III/IV 299.00, 299.80; codici ICD-10 F84.0, F98.5. Criteri Gillberg 2.5-20 y 7
Chen et al,42 2017 Taiwan 2005-2010 Coorte 6285 12 698 Autismo DSM-5 5.5 y 9
Polo-Kantola et al,43 2014 Finlandia 1990-2007 Case-control 3349 17 117 Autismo infantile, PDD e sindrome di Asperger Codice ICD-9 codice 299.x, codice ICD-10 F84.x 2-17 y 8
Duan et al,44 2014 Cina 2011-2013 Case-control 287 285 Autismo infantile DSM-IV e Scala di valutazione dell’autismo infantile 3-6 y 5
Durkin et al,45 2015 Stati Uniti 1994-2008 Case-control 4624 26 843 ASD compreso il disturbo autistico, PDD-NOS e sindrome di Asperger Codici DSM-IV-TR e ICD-9 8 y 7
Eriksson et al,46 2012 Svezia 2002-2008 Case-control 23 286 94 242 ASD Diagnosi clinica 20-54 mo 5
Hultman et al,47 2002 Svezia 1974-1993 Case-control 352 2096 Autismo infantile Codice ICD-9 299A <10 anni (età media, 4,4 anni per i ragazzi e 4,6 anni per le ragazze) 8
Kissin et al,48 2015 Stati Uniti 1996-2011 Coorte 27 152 15 231 Disturbo autistico Codice DSM-IV 299.0 5 y 6
Glasson et al,49 2004 Australia 1980-1999 Case-control 380 1398 ASD, tra cui autismo, PDD-NOS e sindrome di Asperger DSM-III e DSM-IV 4-19 y 8
Zhang et al,50 2010 Cina 2007 Case-control 77 104 Autismo ICD-10 e Scala di valutazione dell’autismo infantile 3-21 y 5
El-Baz et al,51 2011 Egitto 2008-2010 Case-control 89 213 Autismo DSM-IV-TR 2-13 y 4
Ji et al,52 2018 Stati Uniti 1998-2016 Case-control 214 434 ASD Codici ICD-9 299.0, 299.00, 299.01, 299.8, 299.80, 299.81, 299.9, 299.90, 299.91 e ICD-10 codici F84.0, F84.8, F84.9 Età media alla prima diagnosi di ADHD, 7 anni 6
Winkler-Schwartz et al,53 2014 Canada 1991-2013 Coorte 35 48 ASD DSM-IV 3-17 y 5
Al-Jammas e Al-Dobooni,54 2012 Iraq 2011-2012 Case-control 19 81 Autismo, disturbo di Asperger, sindrome di Rett DSM-IV-TR 1.5-7 y 3
ADHD
Çak e Gökler, 55 2013 Turchia 2003-2008 Coorte 80 12 ADHD K-SADS-PL e DSM-IV 5 y 5
Murray et al,56 2016 Regno Unito, Brasile ALSPAC:1991 a NR; Pelotas: 2004 a NR Coorte NR NR Qualsiasi diagnosi di ADHD, compresa l’ADHD iperattiva-impulsiva, l’ADHD disattenta e l’ADHD combinata Sviluppo e valutazione del benessere sulla base dei criteri del DSM-IV 7 y 7
Yeo et al,57 2015 Corea del Sud 2012-2013 Case-control 34 46 ADHD DSM-IV e K-SADS-PL 6-12 y 5
Gustafsson e Källén,58 2011 Svezia 1986-1996 Case-control 2996 29 016 ADHD DSM-III-R e DSM-IV Età alla diagnosi, da 5 a 17 anni 6
Axelsson et al,19 2019 Danimarca 1997-2014 Coorte 117 863 553 727 ADHD o disturbo da deficit di attenzione Codice ICD-8 codice 308.01 o ICD-10 codici F90 e F988 o ≥2 prescrizioni riscattate per i farmaci per l’ADHD 4-17 y 8
Silva et al,59 2014 Australia 1981-2003 Case-control 8863 34 829 ADHD DSM-IV o ICD-10 4-25 y 8
Curran et al,24 2016 Svezia 1990-2011 Coorte 238 687 1483 861 ADHD ICD-10 codici F90 e F98.8 o prescrizione degli psicostimolanti metilfenidato (codice ATC: N06BA04), anfetamina (N06BA01), dexamfetamina (N06BA02), o l’inibitore noradrenergico della ricaptazione atomoxetina (N06BA09) 3-21 y 9
Sucksdorff et al,60 2018 Finlandia 1991-2011 Case-control 8034 40 963 ADHD Codice ICD-9 codice 314 e codice ICD-10 F90 2-20 y 8
Chen et al,42 2017 Taiwan 2005-2010 Coorte 6320 12 758 ADHD DSM-5 5.5 y 9
Ketzer et al,61 2012 Brasile 2001-2007 Case-control NR NR Tipo ADHD-inattento K-SADS-PL e DSM-IV 6-17 y 8
Halmøy et al,62 2012 Norvegia 1967-2005 Case-control 69051 1 103 345 ADHD DSM-IV o ICD-10 18-38 y 8
Ji et al,52 2018 Stati Uniti 1998-2016 Case-control 267 525 ADHD ICD-9 codici 314.00, 314.01, 314.1, 314.2, 314.8, o 314.9 o ICD-10 codici F90.0, F90.1, F90.2, F90.8, o F90.9 Età media alla prima diagnosi di ADHD, 7 anni 6
Amiri et al,63 2012 Iran 2009 Case-control 162 168 ADHD K-SADS-PL Età media, 9,2 anni per i casi e 9,02 anni per i controlli 5
Disabilità Intellettuale
Chen et al,42 2017 Taiwan 2005-2010 Coorte 6360 12 825 Disabilità di apprendimento DSM-V 5.5 y 9
Sussmann et al,64 2009 Regno Unito NR Case-control 16 74 Incapacità di intendere e di volere Wechsler Intelligence Scale e ICD-10 13-22 y 6
Bilder et al,65 2013 Stati Uniti 1994-2002 Case-control 2679 14 387 Disabilità di apprendimento ICD-9 8 y 7
Disturbi del Tic
Leivonen et al,66 2016 Finlandia 1991-2010 Case-control 581 2961 Sindrome di Tourette Codice ICD-9 codice 3072D, codice ICD-10 F95.2 NR 8
Brander et al, 22 2018 Svezia 1973-2013 Coorte 336 063 2 611 439 Sindrome di Tourette e disturbi cronici del tic ICD-8 codice 306.2, ICD-9 codice 307C, e ICD-10 codici F95.0, F95.1, F95.2, F95.8, F95.9 10-40 y 9
Cubo et al,67 2014 Spagna 2007-2009 Case-control 31 122 Disturbo da tic DSM-IV-TR 6-16 y 7
Disturbi alimentari
Razaz et e Cnattingius,26 2018 Svezia 1992-2012 Coorte 53 807 428 768 Anoressia nervosa Codice ICD-9 codice 307B o ICD-10 codici F500 e F501 10-20 y 8
Cnattingius et al,68 1999 Svezia 1973-1984 Case-control 387 4299 Anoressia nervosa Codice ICD-9 307B 10-21 y 7
Micali et al,69 2015 Regno Unito NR Coorte NR NR Disturbi alimentari Questionario d’esame per i disturbi alimentari Età media alla valutazione, 20,8 anni 7
Hvelplund et al,25 2016 Danimarca 1997-2010 Coorte 173 937 727 290 Disturbo dell’alimentazione e del cibo Codici ICD-10 F98.2 e F50.8 0-48 mo 9
OCD
Brander et al,21 2016 Svezia 1973-2013 Coorte 248 840 2 137 846 OCD Codice ICD-10 F42 17-40 y 9
Geller et al,70 2008 Stati Uniti NR Case-control 47 132 OCD K-SADS-PL, scala ossessiva compulsiva Yale-Brown per bambini e DSM-IV Età media, 11,6 anni 5
Vasconcelos et al,71 2007 Brasile NR Case-control 47 91 OCD SCID-I/P e K-SADS 11-44 y 3
Psicosi affettive e disturbo depressivo maggiore
Hultman et al,72 1999 Svezia 1973-1994 Case-control 89 1099 Psicosi affettive Codice ICD-9 296 15-21 y 7
O’Neill et al,73 2016 Svezia 1982-2011 Coorte 125 356 1 215 881 Disturbo affettivo bipolare, mania con sintomi psicotici, episodio depressivo grave con sintomi psicotici e disturbo depressivo ricorrente; episodio attuale grave con sintomi psicotici Codici ICD-10 F31, F30.2, F32.3, F33.3 16-29 y 9
Bain et al,74 2000 Regno Unito 1971-2000 Case-control NR NR Psicosi affettiva ICD-9 codici 296.0-296.9 e ICD-10 codici F30, F31, F32.2, F32.3, F33.2, F33.3 18-26 5
Chudal et al,75 2014 Finlandia 1983-2008 Case-control 320 1792 Disturbo bipolare Codici ICD-9 2962, 2963, 2964, 2967 e ICD-10 codice F31.X 10-21 y 8
Gourion et al,76 2008 Canada 1986-2005 Coorte NR NR Grave disturbo depressivo DSM-III-R e DSM-IV 21 y 8
Psicosi non efficaci
Ordoñez et al,77 2005 Stati Uniti NR Coorte NR NR Schizofrenia infantile K-SADS-PL e DSM-IV 12 y 3
Karlsson et al,78 2012 Svezia 1975-2003 Case-control 85 679 Schizofrenia, disturbi schizoaffettivi, disturbi deliranti persistenti, disturbo delirante indotto, disturbi psicotici acuti e transitori, psicosi non organica non specificata, disturbo schizotipico Codici DSM-IV 295.x, 297.1, 297.3, 298.8, 298.9, 301.22; codici ICD-9 codici 295.x, 297, 298 esclusi A e B e codice ICD-10 F20-25, F28-29 <28 y 7
Jones et al,79 1998 Finlandia 1966-1993 Case-control 47 1097 Schizofrenia Codici DSM-III-R 295.1, 295.2, 295.3, 295.6, o 295.9 16-28 y 8
Harrison et al,80 2003 Svezia 1973-1997 Coorte 60 110 635 915 Psicosi non efficace ICD-9 codice 295, 297-298, ICD-10 codice F20-29 16-26 y 7
O’Neill et al,73 2016 Svezia 1982-2011 Coorte 125 155 1 213 931 Schizofrenia, disturbo schizotipico, disturbi deliranti persistenti, disturbi psicotici acuti e transitori, disturbi deliranti indotti, disturbi schizoaffettivi, altri disturbi psicotici non organici, e psicosi non organica non specificata Codici ICD-10 F20-29 16-29 y 9
Kendell et al,81 2000 Regno Unito 1971-1996 Case-control NR NR Schizofrenia Codici ICD-9 295.0-259.9, ICD-10 codici F20.0-20.3 e F20.5-20.9 18-25 y 7
Byrne et al,82 2000 Irlanda 1972-1992 Case-control 15 832 Schizofrenia Codici ICD-9 295.0-295.9 NR 5
Tabella 1.Caratteristiche degli studi inclusi nella Meta-analisi principale

Figura 1.Elementi di segnalazione preferiti per le revisioni sistematiche e le meta-analisi (PRISMA) Diagramma di flussoLe caratteristiche di questi studi sono presentate nella eTabella 2 del supplemento.bAlcuni studi riguardano associazioni con più di 1 risultato.

Associazione meta-analitica tra parto cesareo e disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico

I risultati della meta-analisi per il primo obiettivo hanno rivelato che la nascita per parto cesareo era significativamente associata ad un aumento delle probabilità che la progenie fosse diagnosticata con ASD (OR, 1,33; 95% CI, 1,25-1,41) e ADHD (OR, 1,17; 95% CI, 1,07-1,26) rispetto alla nascita per parto vaginale (Figura 2). L’entità delle stime era simile o superiore per altri esiti neurosviluppatori e psichiatrici, ma le associazioni non erano statisticamente significative (forse a causa del numero limitato di studi): disabilità intellettive (OR, 1,83; 95% IC, 0,90-3,70), OCD (OR, 1,49; 95% CI, 0,87-2,56), disturbi tic (OR, 1,31; 95% CI, 0,98-1,76), e disturbi alimentari (OR, 1,18; 95% CI, 0,96-1,47). L’OR per la depressione/psicosi affettiva era 1,06 (95% IC, 0,98-1,14) e per le psicosi non affettive era 0,97 (95% CI, 0,78-1,21) (Figura 3).

Figura 2.Figura 2. Trama forestale dei risultati delle meta-analisi degli effetti casuali stratificati dal Disturbo dello spettro autistico (ASD) e dal Disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)Trama forestale dei rapporti di probabilità (OR) negli studi che indagano le associazioni tra il parto cesareo e ogni risultato. I diamanti mostrano una stima complessiva messa in comune per ogni risultato. ALSPAC indica Avon Longitudinal Study of Parents and Children; NA, non disponibile.

Figura 3.Figura 3. Trama forestale dei risultati delle meta-analisi degli effetti casuali stratificati dalla disabilità intellettuale, dal disturbo tic, dal disturbo alimentare, dal disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), dalla psicosi affettiva/depressione e dalla psicosi non affettiva.Trama forestale dei rapporti di probabilità (OR) negli studi che indagano le associazioni tra il parto cesareo e ogni risultato. I diamanti mostrano una stima complessiva messa in comune per ogni risultato. NA indica che non è disponibile.

Per le disabilità intellettive, OCD, disturbi del tic e disturbi alimentari, l’analisi leave-1-out ha rivelato associazioni statisticamente significative con parto cesareo dopo aver omesso i seguenti studi: Chen e colleghi42 (per disabilità intellettiva; OR dopo l’esclusione, 2,61; 95% CI, 1,51-4,53), Vasconcelos e colleghi71 (per OCD; OR, 1,13; 95% CI, 1,08-1,19), e Cubo e colleghi67 (per i disturbi da tic; OR, 1,24; 95% CI, 1,02-1,50) (eTabella 4 nel supplemento). Per il resto dei disturbi, nessuno studio individuale ha influenzato i risultati delle analisi principali.

L’eterogeneità dello studio è stata elevata per l’ADHD (I2=79,2%), le disabilità intellettive (I2=88,2%), i disturbi da tic (I2=75,6%) e i disturbi alimentari (I2=92).7%); medio per ASD (I2=69,5%), OCD (I2=67,3%), e psicosi non affettive (I2=82,6%); e basso per depressione e psicosi affettive (I2=0,0%). I test Egger e le trame ad imbuto hanno suggerito un potenziale pregiudizio di pubblicazione per l’ASD (eFigure 1 nel supplemento). Inoltre, un diagramma ad imbuto per l’ASD migliorato in base al contorno ha supportato il test di Egger, suggerendo che l’asimmetria era probabilmente causata da distorsioni di pubblicazione (eFigure 2 nel Supplemento). Inoltre, il metodo di trim e riempimento nonparametrico di Duval e Tweedie per ASD ha portato ad un risultato simile a quello ottenuto nell’analisi principale (OR, 1,32; 95% CI, 1,24-1,40).

Figura 2.Trama forestale dei risultati delle meta-analisi degli effetti casuali Stratificati dal Disturbo dello spettro autistico (ASD) e dal Disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD)Trama forestale dei rapporti di probabilità (OR) negli studi che indagano le associazioni tra il parto cesareo e ogni risultato. I diamanti mostrano una stima complessiva messa in comune per ogni risultato. ALSPAC indica Avon Longitudinal Study of Parents and Children; NA, non disponibile.

Figura 3.Figura 3. Trama forestale dei risultati delle meta-analisi degli effetti casuali stratificati dalla disabilità intellettuale, dal disturbo tic, dal disturbo alimentare, dal disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), dalla psicosi affettiva/depressione e dalla psicosi non affettiva.Trama forestale dei rapporti di probabilità (OR) negli studi che indagano le associazioni tra il parto cesareo e ogni risultato. I diamanti mostrano una stima complessiva messa in comune per ogni risultato. NA indica che non è disponibile.

Associazione meta-analitica tra parto cesareo elettivo e d’emergenza e disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico

Per il secondo obiettivo, 20 studi20,23,24,34,35,39,41,43,49,53,58,59,60,66,67,73,74,75,81,82 (10-620-715 consegne) e 18 studi20,23,24,34,35,39,43,46,49,58,59,60,66,67,73,74,75,81 (10-597-234 parti) ha valutato il rischio di ASD, ADHD, disturbi tic e psicosi affettive e non affettive nella prole nata da parto cesareo elettivo e d’emergenza, ciascuno a confronto con la prole nata da parto vaginale non assistito. Analogamente ai risultati delle analisi principali, sia il parto cesareo elettivo che quello d’emergenza sono stati associati ad un aumento delle probabilità di ADHD e ASD; per queste analisi, l’eterogeneità è stata bassa (I2 10,7%-33,6%) ad eccezione dell’ASD quando si valuta l’associazione con il parto cesareo elettivo (I2=87,9%) (eFig. 3 nel Supplemento). Il parto cesareo elettivo e il parto cesareo d’emergenza non sono stati associati a disturbi tic o a psicosi affettive e non affettive. Nei 23 studi22,23,24,26,36,41,43,45,47,49,51,58,59,60,66,67,68,73,75,79,81,82,84,85 (8-415-429 parti) che hanno valutato le associazioni con parto vaginale assistito vs. non assistito, non abbiamo osservato alcuna associazione con nessuno degli esiti di interesse ad eccezione dei disturbi del tic (OR, 1,28; 95% CI, 1,17-1,41; I2=0,0%) (eFig. 4 nel Supplemento).

Analisi dei sottogruppi e delle meta-regole

I risultati delle nostre analisi di sottogruppo per la progettazione dello studio hanno rivelato che, rispetto alla prole nata da parto vaginale, le probabilità che alla prole nata da parto cesareo venga diagnosticata l’ASD o l’ADHD erano significativamente più alte quando si mettevano in comune i risultati degli studi caso-controllo rispetto a quelli degli studi di coorte (Tabella 2). Negli studi che indicavano un uso non necessario del parto cesareo (proporzioni ≥15%), abbiamo osservato quote di ASD più elevate rispetto agli studi con proporzioni di parto cesareo inferiori al 15% (Tabella 2). I punteggi di qualità dello studio e la valutazione dell’esposizione non hanno influito in modo significativo sui risultati (Tabella 2 e eTabella 5 nel supplemento). Le analisi di sottogruppo sul sesso della prole e sull’anamnesi psichiatrica dei genitori non sono state eseguite a causa di un numero troppo basso (<3) di studi su ogni risultato con i dati disponibili. A causa della disponibilità dei dati, abbiamo eseguito solo analisi di meta-reggressione per ASD e ADHD. Il livello di reddito del paese e l’accertamento dell’esposizione sono stati associati alla varianza tra gli studi per l’ADHD, ma l’eterogeneità residua è rimasta significativa (eTabella 6 nel supplemento). Nessuno dei 5 fattori esaminati (ad esempio, l’anno di pubblicazione, la percentuale di consegne cesaree, il disegno dello studio, lo stato del reddito del paese e l’accertamento dell’esposizione) è stato associato all’eterogeneità o alla riduzione dell’eterogeneità residua. Per le nostre analisi di sensibilità, abbiamo replicato tutte le analisi utilizzando stime grezze o meno corrette degli stessi studi (eFigure 5 nel Supplemento). Non sono state rilevate differenze significative tra i modelli, sebbene l’eterogeneità sia aumentata nel modello che include le stime meno corrette.

Risultato Consegna cesarea Percentuale di utilizzo Qualità dello studio Studio Design
<15% ≥15% P Valoreb Alto (Punteggio NOS ≥7) Basso (NOS Punteggio <7) P Valoreb Coorte Case-Control P Valore
Numero di studi OR (95% CI) Numero di studi OR (95% CI) Numero di studi OR (95% CI) Numero di studi OR (95% CI) Numero di studi OR (95% CI) Numero di studi OR (95% CI)
ADHD 3 1.16 (1.03-1.31) 8 1.22 (1.05-1.42)c .52 9 1.12 (1.05-1.21)c 5 1.37 (0.82-2.29)d .68 6 1.07 (0.98-1.18)c 8 1.29 (1.10-1.52)d .02
ASD 8 1.29 (1.24-1.34) 21 1.34 (1.22-1.48)c .02 16 1.30 (1.22-1.39)c 13 1.43 (1.22-1.68) .81 11 1.28 (1.19-1.37)c 18 1.41 (1.29-1.55) <.001
Psicosi 9 1.00 (0.89-1.12) 3 1.03 (0.52-2.03) >.99 9 1.02 (0.93-1.12) 3 1.14 (0.74-1.74) .89 5 0.99 (0.88-1.12) 7 1.18 (1.00-1.39) .81
d.Analisi di sottogruppo secondo la proporzione dei parto cesareo, valutazione della qualità dello studio e progettazione dello studio per i disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico nella prole Nascita tramite parto cesareo rispetto al parto vaginalea

Discussione

Questa revisione sistematica e meta-analisi ha esplorato l’associazione del parto cesareo con una vasta gamma di risultati neuro-sviluppatori e psichiatrici. Rispetto al parto vaginale, il parto cesareo è stato associato ad un aumento del rischio di diversi disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico. Le stime per l’ASD (33% di aumento delle probabilità) e l’ADHD (17% di aumento delle probabilità) erano statisticamente significative, ma altri disturbi, come le difficoltà di apprendimento, i disturbi delle zecche, l’OCD e i disturbi alimentari, si presentavano con probabilità simili o superiori, anche se queste non erano statisticamente significative, forse a causa del modesto numero di studi. Nell’analisi leave-1-out, le associazioni con disabilità intellettive, OCD e disturbi da tic sono diventati statisticamente significativi dopo l’esclusione di singoli studi esterni. Al contrario, le associazioni erano vicine al nullo e non significativo per la depressione e i disturbi psicotici affettivi e non affettivi, indicando una certa specificità. L’associazione tra parto cesareo e disturbi psicopatologici della prole contrasta con i risultati per il parto vaginale assistito (ad esempio, il parto con il forcipe), che è stato associato solo con l’aumento delle probabilità di disturbi da tic, mentre l’associazione era vicina alla nullità con gli esiti rimanenti.

I nostri risultati sono coerenti con le precedenti meta-analisi condotte con una gamma limitata di risultati psichiatrici, come l’ASD11 o schizofrenia,86 ed espandere notevolmente le prove includendo tutti i dati disponibili su una vasta gamma di disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico. Questa inclusione è stata in parte possibile grazie all’aumento del potere offerto dalla pubblicazione di grandi studi basati sul registro a livello nazionale sui disturbi psichiatrici. Per esempio, Curran e colleghi11 non ha potuto confermare un’associazione tra parto cesareo e ADHD a causa della disponibilità di soli 2 studi idonei al momento. Siamo stati in grado di includere 13 studi sull’ADHD, di cui 7 hanno utilizzato dati provenienti da registri basati sulla popolazione19,24,58,59,60,62 o coorti di nascita nazionali.42

Per la prima volta, a nostra conoscenza, siamo stati in grado di esaminare il parto cesareo elettivo separatamente dal parto cesareo d’emergenza in associazione con i disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico. Questa distinzione è teoricamente importante perché può accennare a meccanismi potenzialmente diversi e implicati nell’associazione tra parto cesareo e disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico. Di interesse, le probabilità di ASD e ADHD nella prole nata tramite parto cesareo elettivo e di emergenza erano quasi identiche rispetto al parto vaginale non assistito. I risultati per i disturbi delle zecche e le psicosi affettive e non affettive sono stati meno conclusivi a causa dei pochi studi con campioni di piccole dimensioni. Da notare che non ci sono state definizioni chiare di parto cesareo elettivo e di emergenza in letteratura, il che può aver influenzato i nostri risultati verso il nullo a causa di una potenziale errata classificazione dell’esposizione non differenziale. Gli studi futuri dovrebbero definire con attenzione il parto cesareo elettivo e d’emergenza, ad esempio, utilizzando il sistema di classificazione Robson.87

Le analisi dei sottogruppi e le meta-regolazioni (eseguite solo per ADHD e ASD) hanno suggerito una potenziale associazione tra tassi più elevati di parto cesareo e la presenza di disturbi nella prole. Anche se sembra ragionevole supporre che il parto cesareo sia utilizzato in modo eccessivo quando si supera un tasso del 15% del totale dei parto, sono necessari ulteriori studi per indagare le ragioni alla base di un parto cesareo potenzialmente inutile per valutare correttamente i costi e i benefici. Le nostre analisi di sottogruppo per tipo di disegno di studio hanno rilevato che le probabilità di ASD e ADHD erano significativamente più deboli negli studi di coorte rispetto agli studi di caso-controllo, indicando un potenziale pregiudizio nella meta-analisi principale, in cui gli studi di entrambi i disegni sono stati messi insieme. Questo risultato si riflette anche nella nostra valutazione della qualità, in cui gli studi di coorte erano più facilmente classificabili come di alta qualità; tuttavia, le analisi dei sottogruppi non hanno rilevato differenze di gruppo significative tra studi di alta e bassa qualità. Le ricerche future dovrebbero esaminare in che modo i potenziali pregiudizi, come i confonditori, in particolare le indicazioni per il parto cesareo, contribuiscono alle associazioni osservate.

Punti di forza e limitazioni

Un punto di forza della nostra recensione è l’ampia portata della ricerca bibliografica su molteplici disturbi neurosviluppatori e psichiatrici, in 19 paesi, in tutte le lingue e con un basso livello di pubblicazione. Abbiamo utilizzato 4 diversi database bibliografici e abbiamo condotto lo screening, l’estrazione dei dati e la valutazione della qualità in duplice copia. Il principale limite del nostro studio è l’alto livello di eterogeneità in tutti gli esiti ad eccezione della depressione e delle psicosi affettive. L’eterogeneità è diminuita quando abbiamo separato i parto cesarei elettivi da quelli d’emergenza. Tuttavia, né il sottogruppo né le analisi di meta-regressione hanno potuto spiegare pienamente l’alto livello di eterogeneità. Diversi altri fattori potrebbero avervi contribuito. In primo luogo, l’indicazione per il parto cesareo contribuisce probabilmente all’eterogeneità tra gli studi, ma non siamo stati in grado di esplorare il ruolo delle indicazioni a causa della mancanza di dati negli studi originali. Le indicazioni mediche nelle madri possono svolgere un ruolo importante nelle associazioni osservate tra il parto cesareo e i risultati. In secondo luogo, l’età di base, l’età alla diagnosi e il tempo di follow-up variavano sostanzialmente tra gli studi e non sono stati riportati in alcuni studi, il che ci ha impedito di esplorare il ruolo di questi fattori come fattori che contribuiscono all’eterogeneità. In terzo luogo, le differenze metodologiche nell’aggiustamento per i fattori parentali, perinatali e fetali in ogni studio potrebbero spiegare la varianza tra gli studi. Gli studi con le analisi della popolazione e dei fratelli suggeriscono che le associazioni osservate sono probabilmente attribuibili alla confusione familiare, perché i risultati significativi delle analisi a livello di popolazione sono stati attenuati nei confronti fratelli.20,21,23,36,59 Riconosciamo quindi l’esistenza di confonditori non corretti e che le associazioni osservate non possono essere spiegate da un solo fattore, ma sono probabilmente multifattoriali.

Conclusioni

I risultati del nostro studio suggeriscono che la nascita per parto cesareo è associata ad alcuni disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico. I risultati sembrano aggiungersi ulteriormente agli esiti negativi noti per la salute associati al parto cesareo e suggeriscono un uso giudizioso del parto cesareo.1,3,4 L’eterogeneità statistica è stata elevata nella meta-analisi di alcuni risultati specifici nonostante l’uso di rigidi criteri di inclusione e i nostri tentativi di affrontare la fonte dell’eterogeneità nelle analisi dei sottogruppi e nella meta-regressione. Questo risultato potrebbe suggerire che altri fattori di confusione, come l’indicazione per il parto cesareo, potrebbero contribuire a spiegare alcune delle variazioni tra gli studi. La ricerca futura dovrebbe includere un ulteriore aggiustamento per i potenziali confonditori e prendere in considerazione progetti geneticamente sensibili, come i confronti tra fratelli e sorelle o gli studi sui gemelli e le adozioni. I meccanismi alla base delle associazioni osservate rimangono sconosciuti e richiedono un’indagine empirica per esaminare se il parto cesareo gioca un ruolo causale nello sviluppo di disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico.

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Fonte

Zhang T, Sidorchuk A, Sevilla-Cermeño L, Vilaplana-Pérez A, Chang Z, et al. (2019) Association of Cesarean Delivery With Risk of Neurodevelopmental and Psychiatric Disorders in the Offspring. JAMA Network Open 2(8): e1910236. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.10236