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Incidenza degli eventi avversi del placebo in sperimentazioni cliniche randomizzate di farmaci antitumorali mirati e immunoterapici in ambiente adiuvante

Chacón MR, Enrico DH, Burton J, Waisberg FD, Videla VM, et al. - 7 Dicembre 2018
traduzione a cura di Aggiornamenti in Medicina

Introduzione

Il fenomeno del placebo si riferisce al miglioramento dei sintomi del paziente quando riceve un agente inerte o una procedura. I placebo sono stati associati non solo al comfort del paziente ma anche alle risposte benefiche (effetto placebo) almeno dal XVIII secolo.1,2 Ci sono diverse spiegazioni su questo fenomeno, tra cui i percorsi neurobiologici, il rapporto medico-paziente e il contesto psicosociale del paziente.3

Gli eventi avversi (AE) derivanti dalla somministrazione di placebo sono chiamati effetti nocebo.4,5,6 Queste AA sono state studiate principalmente in analgesia, dermatologia, psichiatria (depressione) e neurologia.7,8,9,10 In oncologia, ci sono diversi studi sull’effetto placebo associato alla risposta obiettiva e al miglioramento delle condizioni cliniche, ma ce ne sono solo alcuni sugli AA con placebo.11,12,13

Anche se gli studi hanno rilevato che circa il 25% dei pazienti randomizzati ha riferito di AA con placebo che potrebbero essere abbastanza gravi da portare all’interruzione dello studio, è stato riconosciuto che tre quarti degli operatori sanitari e dei pazienti non erano a conoscenza dell’esistenza di AA con placebo.6,14,15,16 Il tipo e l’incidenza degli AA sembrano essere simili in entrambi i gruppi (trattamento e placebo) tra i diversi studi clinici randomizzati (RCT). Queste somiglianze possono essere attribuibili alla comunicazione di potenziali AA nel consenso informato.6,17,18

Anche se ci si aspetta che i pazienti segnalino per lo più AA di basso grado dopo trattamenti chirurgici o radioterapia, in letteratura sono descritti sintomi che compromettono i sintomi come la stanchezza da moderata a grave.19,20 Questi fattori, così come i sintomi correlati alla recidiva, possono anche contribuire agli effetti tossici analizzati durante le prove in ambiente adiuvante.

Lo scopo di questo studio è stato quello di determinare l’incidenza di placebo AE riportati negli RCT dei moderni farmaci antitumorali. Solo gli studi che includevano pazienti in ambiente adiuvante sono stati considerati in grado di escludere le AA causate da una malattia non trattata o persistente.

Metodi

Strategia di ricerca della letteratura

Questa ricerca di meta-analisi ha seguito la linea guida PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses).21 La ricerca sistematica della letteratura è stata effettuata il 15 aprile 2018, utilizzando pubblicazioni disponibili su MEDLINE (PubMed). La ricerca finale è stata limitata agli studi clinici e alle pubblicazioni in lingua inglese dal 1° gennaio 2000 alla data della ricerca. I seguenti termini di ricerca sono stati utilizzati per recuperare tutti gli studi dalla biblioteca PubMed: coadiuvante, mantenimento, consolidamento e placebo, oltre a parole chiave specifiche relative al tipo di cancro. La strategia di ricerca è descritta in dettaglio nei metodi eMethods del supplemento.

Per l’inclusione era obbligatoria una progettazione in doppio cieco, randomizzata, controllata con placebo, fase 3. Nel gruppo di controllo non erano ammessi altri trattamenti antitumorali oltre al placebo. Sono stati inclusi solo studi che prevedevano una terapia mirata (tirosina chinasi, BRAF o inibitori MEK) o farmaci correlati all’immunoterapia (agenti che potenziano direttamente l’attività immunitaria antitumorale) nel setting adiuvante. Sono stati esclusi gli studi che utilizzano la chemioterapia, la terapia endocrina o l’interferone, perché questi farmaci sono associati a incidenze e tipi di EA notevolmente diversi, che potrebbero alterare l’interpretazione dei risultati. Inoltre, sono stati rari gli studi che hanno randomizzato i pazienti alla chemioterapia o alla terapia ormonale rispetto al placebo nel setting adiuvante. Sono stati esclusi anche studi che includevano pazienti con qualsiasi evidenza di malattia o pazienti arruolati prima del 2000, così come studi senza reclutamento completo o con punti finali primari non associati all’efficacia del trattamento del cancro (ad esempio, ricerche di farmacocinetica, biomarcatori o fattori predittivi). Considerando i criteri eterogenei per determinare quest’ultima affermazione tra gli studi in un contesto adiuvante, sono stati inclusi solo gli studi che includevano pazienti sottoposti a resezioni macroscopicamente complete. Infine, sono stati esclusi gli studi con informazioni essenziali non disponibili, come il tasso di AE di grado 3 a 4.

Selezione dello studio ed estrazione dei dati

Le prove sono state inizialmente selezionate considerando i titoli e gli abstract. Due ricercatori hanno esaminato gli abstract per l’inclusione (D.H.E. e F.D.W.). I criteri di ammissibilità sono stati applicati agli articoli a testo integrale durante la selezione finale. L’elenco risultante degli articoli inclusi è stato discusso da tutti gli investigatori per garantire l’accuratezza della decisione finale. È stata analizzata la ridondanza dovuta ai dati riportati su gruppi di pazienti identici in diverse pubblicazioni e sono state eliminate le duplicazioni. I dati del testo completo e dell’appendice sono stati estratti e le informazioni critiche di ogni articolo sono state registrate su moduli predefiniti. Il numero totale di pazienti nell’analisi di sicurezza è stato raccolto dagli articoli inclusi. Sono stati registrati il disegno dello studio, i tipi e gli stadi del cancro, la versione dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), la durata prevista del trattamento, la via di somministrazione e il tempo che intercorre tra la resezione chirurgica e la randomizzazione. Sono stati effettuati confronti tra il gruppo di trattamento (terapia attiva) e il gruppo placebo per gli EA di grado da 1 a 5, l’interruzione del trattamento, la riduzione della dose, l’interruzione del trattamento e la durata dell’esposizione al trattamento.

Analisi statistica

Le frequenze e le analisi descrittive sono state eseguite per ogni variabile utilizzando SPSS (IBM), versione 23.0. La meta-analisi è stata effettuata con un modello ad effetti casuali condotto nel pacchetto Meta di R Studio Software, versione 1.1.456 (RStudio). L’eterogeneità tra gli studi è stata valutata dalle statistiche I2. I risultati sono stati riportati sotto forma di parcelle forestali che mostrano la proporzione di AA di grado 3-4 placebo negli studi inclusi con il 95% di IC. La frequenza delle AA di grado 3-4 quando si confronta il gruppo di trattamento con il gruppo placebo è stata analizzata dal coefficiente di correlazione del rango di Spearman. Lo strumento Cochrane Collaboration risk of bias è stato utilizzato in modo indipendente da 2 ricercatori (M.R.C. e J.B.).22 I disaccordi sono stati risolti per consenso. Il rischio di riassunto dei pregiudizi è stato effettuato utilizzando RevMan (Cochrane Collaboration), versione 5.1. Il bias di pubblicazione è stato valutato utilizzando i test Egger con un grafico ad imbuto.23

Risultati

Risultati della ricerca

Utilizzando la strategia di ricerca definita, sono state ottenute un totale di 731 pubblicazioni. Il flusso di ricerca è descritto in dettaglio nella Figura 1. Dopo la rimozione delle duplicazioni, sono stati vagliati tutti i titoli e gli abstract degli studi risultanti. È stata condotta un’analisi del testo completo per i 26 articoli risultanti, che ha portato a 10 prove incluse per la meta-analisi. Due studi sono stati esclusi dallo studio perché non erano disponibili informazioni relative alle AA di grado 3-4.24,25

Figura 1.Studio di selezione del processo di selezione degli studi clinici randomizzati dei moderni farmaci antitumorali

Figura 1.Studio di selezione del processo di selezione degli studi clinici randomizzati dei moderni farmaci antitumorali

Studi inclusi

Un totale di 10 RCT sono stati presi in considerazione per questa revisione che comprendeva 4 tipi di tumore: melanoma, 4 RCT; tumore polmonare non a piccole cellule, 1 RCT; tumore stromale gastrointestinale, 1 RCT; e carcinoma a cellule renali, 4 RCT. Gli studi selezionati hanno coinvolto un totale di 11-143 pazienti, di cui 6270 (56,3%) nei gruppi di trattamento (età media [SD], 55,6 [4,2] anni) e 4873 (43,7%) nei gruppi placebo (età media [SD], 55,9 [4,3] anni) (eTabella 1 nel supplemento).

Nei gruppi placebo, il 64% dei partecipanti erano uomini e il 36% donne, mentre la maggior parte dei pazienti era bianca (89,8%). La maggior parte dei pazienti dello studio aveva un performance status del gruppo di oncologia cooperativa orientale di 0 (76,9%), con una distribuzione del 22,3% con un performance status di 1 e dell’1,4% con un performance status di 2. Un riassunto dei dati estratti dagli studi selezionati,26-35 compreso il percorso di somministrazione del placebo, è riportato nella Tabella 1. Ulteriori informazioni sono disponibili nella eTabella 2 del Supplemento.

Studio Tipo di cancro Gruppo di trattamento Farmaco Via di somministrazione Stadio del cancro Versione CTCAE
Eggermont et al,26 2015 Melanoma Ipilimumab Parenterale III 3.0
Long et al,27 2017 Melanoma Dabrafenib e trametinib Orale III 4.0
Maio et al,28 2018 Melanoma Vemurafenib Orale IIC-IIIC 4.0
Eggermont et al,29 2018 Melanoma Pembrolizumab Parenterale III 4.0
Vansteenkiste et al,30 2016 Cancro polmonare non a piccole cellule MAGE-A3 Parenterale IB, II, IIIA 3.0
DeMatteo et al,31 2009 Tumore stromale gastrointestinale Imatinib Orale T≥3 cm 3.0
Haas et al,32 2016 Carcinoma a cellule renali Gruppo di trattamento 1: sunitinib; gruppo di trattamento 2: sorafenib Orale I-III 3.0
Motzer et al,33 2017 Carcinoma a cellule renali Pazopanib Orale II (alto grado)-IV (M0) 4.0
Chamie et al,34 2017 Carcinoma a cellule renali Girentuximab Parenterale I-II (alto grado), III-IV (M0) NR
Ravaud et al,35 2016 Carcinoma a cellule renali Sunitinib Orale III-IV (M0) 3.0
Tabella 1.Caratteristiche dei 10 test clinici randomizzati selezionati dei moderni farmaci antitumorali in ambiente adiuvante

Risultati dello studio

Le caratteristiche degli studi selezionati che confrontano i gruppi di trattamento con i gruppi di placebo sono dettagliate nella Tabella 2. L’incidenza media dei gruppi di trattamento con placebo di qualsiasi grado è stata dell’85,1% (95% CI, 79,2%-91,0%). La frequenza di AA di grado da 3 a 4 nei gruppi di trattamento rispetto ai gruppi placebo tra tutti gli studi è mostrata in eFigure 1 nel Supplemento. I più frequenti (media [SD]) di grado 3 a 4 di placebo sono stati l’ipertensione (2,8% [2,2%]), la stanchezza 1,0% [0,9%] e la diarrea (0,8% [0,6%]) (Tabella 3).

Studio Numero di pazientia Studio Mediano Durata del farmaco di studio, mo Pazienti che hanno interrotto lo studio del farmaco, n. (%) Pazienti con eventi avversi, n. (%) Eventi avversi di grado 5, n.b
Eventi avversi Ricorrenza della malattia Qualsiasi grado Grado 3-4
Eggermont et al,26 2015
Gruppo di trattamento 471 3 245 (52) 132 (28) 465 (99) 254 (54) 5
Gruppo placebo 474 15 20 (4) 273 (58) 431 (91) 118 (25) 0
Long et al,27 2017
Gruppo di trattamento 435 11 114 (26) 23 (5) 422 (97) 180 (41) 1c
Gruppo placebo 432 10 12 (3) 175 (41) 380 (88) 61 (14) 0
Maio et al,28 2018
Gruppo di trattamento 247 12 49 (20) 26 (10) 245 (99) 141 (57) 0
Gruppo placebo 247 12 5 (2) 87 (35) 219 (89) 37 (15) 0
Eggermont et al,29 2018
Gruppo di trattamento 509 12 70 (14) 109 (21) 475 (93) 161 (32) 1
Gruppo placebo 502 12 11 (2) 179 (36) 453 (90) 93 (19) 0
Vansteenkiste et al,30 2016d
Gruppo di trattamento 1515 NR 120 (8) 555 (37) 1369 (90) 233 (15) 0
Gruppo placebo 757 NR 54 (7) 271 (36) 556 (73) 114 (15) 0
DeMatteo et al,31 2009
Gruppo di trattamento 337 NR 57 (17) 1 (0.3) 333 (99) 104 (31) 0
Gruppo placebo 345 NR 11 (3) 41 (12) 314 (91) 63 (18) 0
Haas et al,32 2016
Gruppo di trattamento 1e 625 11 124 (20) 52 (8) NR 394 (63) 3
Gruppo di trattamento 2f 628 11 128 (20) 54 (8) NR 450 (72) 1
Gruppo placebo 626 12 33 (5) 102 (16) NR 159 (25) 0
Motzer et al,33 2017
Gruppo di trattamento 766 10.5 278 (36) 47 (6) 755 (99) 469 (61) 1
Gruppo placebo 762 NR 40 (5) 148 (19) 675 (89) 161 (21) 0
Chamie et al,34 2017
Gruppo di trattamento 431 5.2 7 (2) 29 (7) 288 (67) 51 (12) 0
Gruppo placebo 424 5.1 4 (1) 30 (7) 281 (66) 45 (11) 0
Ravaud et al,35 2016
Gruppo di trattamento 306 12.4 86 (28) 22 (7) 305 (100) 185 (61) 0
Gruppo placebo 304 12.4 17 (6) 59 (19) 269 (89) 59 (19) 0
f.Caratteristiche dei 10 test clinici randomizzati selezionati dei moderni farmaci antitumorali che analizzano il gruppo di trattamento rispetto al gruppo Placebo
Studio Totale pazienti, n. Eventi avversi dovuti a sintomi, n. di pazienti (%) Eventi avversi non sintomatici, numero di pazienti (%)
Fatica Nausea Diarrea Vomitare Dolore addominale Pyrexia Rash Sindrome del piede a mano ALT Aumentato AST aumentato Ipertensione
Studi sul melanoma
Eggermont et al,26 2015
Gruppo di trattamento 471 10 (2.1) 1 (0.2) 46 (10) 2 (0.4) 2 (0.4) 5 (1) 6 (1) NR 25 (5) 20 (4.2) NR
Gruppo placebo 474 7 (1.4) 0 9 (2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 NR 0 0 NR
Long et al,27 2017
Gruppo di trattamento 435 19 (4) 4 (1) 4 (1) 4 (1) NR 23 (5) 0 NR 16 (4) 16 (4) 25 (6)
Gruppo placebo 432 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 NR 2 (0.5) 1 (0.2) NR 1 (0.2) 1 (0.2) 8 (2)
Maio et al,28 2018
Gruppo di trattamento 247 7 (3) 1 (0.4) 5 (2) 0 1 (0.4) 0 14 (5.4) NR 14 (5.4) 8 (3) 6 (2)
Gruppo placebo 247 1 (0.4) 0 2 (1) 0 0 0 3 (1) NR 1 (0.4) 1 (0.4) 2 (1)
Eggermont et al,29 2018
Gruppo di trattamento 509 4 (0.8) 0 4 (0.8) NR NR NR 1 (0.2) NR NR NR NR
Gruppo placebo 502 2 (0.4) 0 3 (0.6) NR NR NR 0 NR NR NR NR
Studio sul cancro ai polmoni non a piccole cellule
Vansteenkiste et al,30 2016
Gruppo di trattamento 1515 7 (0.5) NR NR NR NR 3 (0.2) NR NR NR NR NR
Gruppo placebo 757 1 (0.1) NR NR NR NR 0 NR NR NR NR NR
Studio del tumore gastrointestinale stromale
DeMatteo et al,31 2009
Gruppo di trattamento 337 7 (1.6) 8 (2) 10 (2) 8 (2) 12 (3) NR NR NR 9 (2.6) 0 NR
Gruppo placebo 345 4 (1) 4 (1) 5 (1) 2 (0.6) 6 (1) NR NR NR 7 (1.9) 0 NR
Studi sul carcinoma delle cellule renalib
Haas et al,32 2016
Gruppo di trattamento 1c 625 110 (18) 23 (4) 62 (10) 14 (2) NR NR 15 (2) 94 (15) NR NR 105 (17.2)
Gruppo di trattamento 2d 628 44 (7) 8 (1) 58 (9) 7 (1) NR NR 95 (15.3) 208 (33) NR NR 102 (16)
Gruppo placebo 626 19 (3) 1 (0.2) 3 (0.5) 2 (0.3) NR NR 3 (0.5) 7 (1) NR NR 26 (4)
Motzer et al,33 2017
Gruppo di trattamento 766 17 (2.2) 4 (0.5) 52 (6.8) 3 (0.4) 8 (1.1) NR 1 (0.1) 19 (2.5) 120 (15.7) 46 (6) 197 (25.7)
Gruppo placebo 762 5 (0.7) 0 7 (0.9) 3 (0.4) 1 (0.1) NR 0 0 5 (0.6) 1 (0.1) 46 (6)
Ravaud et al,35 2016
Gruppo di trattamento 306 15 (4.9) 6 (2) 12 (3.9) 7 (2.3) 5 (1.6) 1 (0.3) 2 (0.7) 49 (16) NR NR 24 (7.8)
Gruppo placebo 304 4 (1.3) 0 1 (0.3) 0 1 (0.3) 0 0 1 (0.3) NR NR 4 (1.3)
d.Caratteristiche degli eventi avversi di grado da 3 a 4 nei test clinici randomizzati selezionati dei moderni farmaci antitumoralia

L’incidenza degli effetti tossici di grado da 3 a 4 nei gruppi di placebo degli studi selezionati è stata inclusa nella meta-analisi. 26-35 L’incidenza complessiva degli effetti randomizzati di grado 3-4 degli EA placebo di grado 3-4 è stata del 18% (95% CI, 15%-21%), con un alto livello di eterogeneità (I2=86%) (Figura 2). L’incidenza degli AA di grado da 3 a 4 placebo ha raggiunto valori superiori al 20% in 3 prove. Quando la stessa analisi è stata eseguita analizzando gli studi che coinvolgevano placebo orali e parenterali, l’incidenza di AA di grado 3 a 4 placebo è stata del 19% (95% CI, 16%-23%) per i placebo orali e del 17% (95% CI, 12%-23%) per i placebo parenterali. Dopo aver suddiviso per diversi tipi di tumore, l’incidenza degli AA di grado 3 – 4 placebo è stata del 18% (95% IC, 14%-23%) negli RCT del melanoma e del 19% (95% CI, 14%-25%) negli RCT del carcinoma a cellule renali, con elevata eterogeneità (I2=85% e 91% rispettivamente) (eFig. 2 nel Supplemento).

Figura 2.Figura 2. Percentuale di eventi avversi di grado da 3 a 4 placebo negli studi clinici randomizzati sui moderni farmaci antitumoraliLa linea verticale mostra l’effetto complessivo. I marcatori dei dati indicano la proporzione di eventi avversi di grado da 3 a 4 per ogni studio. La dimensione dei marcatori dei dati indica il peso rispettivo dei singoli effetti nell’analisi complessiva. Le barre di errore indicano il 95% di IC.

Una correlazione positiva è stata osservata nella frequenza di grado 3 a 4 AE tra i gruppi di trattamento e placebo (ρ = 0,7; P = 03) (eFigure 3 nel supplemento). Non sono stati segnalati decessi associati all’intervento con placebo. Nello studio di Vansteenkiste et al,30 Il 52% dei pazienti ha ricevuto una chemioterapia adiuvante prima della randomizzazione sia nel trattamento che nei gruppi placebo. Le percentuali di AA di grado da 3 a 4 nei 2 gruppi erano uguali.

La maggior parte degli studi ha riportato una durata mediana del farmaco nello studio placebo di 10-15 mesi (ad eccezione dello studio di Chamie et al,34 che ha riportato 5,1 mesi). Complessivamente, la media delle interruzioni del trattamento farmacologico nello studio è stata del 3,9% (95% di IC, 2,7%-5,2%) e a causa della recidiva della malattia è stata del 27,9% (95% di IC, 17,7%-36,3%). Inoltre, la riduzione della dose di farmaco da studio e l’interruzione del trattamento a causa del placebo sono state informate solo in 4 studi, con una media del 7% (95% IC, 0,8%-14,8%) per la riduzione della dose di farmaco da studio e dell’11% (95% IC, 3,2%-18,8%) per l’interruzione del trattamento (eTabella 2 nel Supplemento).

Figura 2.Figura 2. Percentuale di eventi avversi di grado da 3 a 4 placebo negli studi clinici randomizzati sui moderni farmaci antitumoraliLa linea verticale mostra l’effetto complessivo. I marcatori dei dati indicano la proporzione di eventi avversi di grado da 3 a 4 per ogni studio. La dimensione dei marcatori dei dati indica il peso rispettivo dei singoli effetti nell’analisi complessiva. Le barre di errore indicano il 95% di IC.

Rischio di distorsioni

Le considerazioni sul rischio di distorsione stimata per ogni prova sono dettagliate in eFigure 4 nel Supplemento. Tutti gli studi hanno avuto un basso rischio di bias a randomizzazione e mascheramento, considerando che entrambi erano criteri di inclusione. Un totale del 60% degli studi aveva un rischio non chiaro di bias associato a dati incompleti, principalmente per la riduzione della dose e l’interruzione. Il grafico ad imbuto per il bias di pubblicazione non ha mostrato alcuna asimmetria (eFigure 5 nel supplemento).

Discussione

Negli RCT, i gruppi placebo sono progettati per creare un contesto mascherato in cui i risultati apprezzati nel gruppo di controllo sono attribuibili al setting investigativo per identificare l’effetto reale del trattamento assegnato nel gruppo di terapia attiva.36 La necessità di mascherare negli RCT sia degli sperimentatori che dei pazienti espone l’importanza dell’effetto placebo e degli AA placebo nella pratica clinica. Pertanto, gli RCT, idealmente in doppio cieco con un gruppo placebo (controllo), sono diventati uno standard per la ricerca clinica.37

La sicurezza è un requisito per gli RCT. Gli eventi avversi segnalati sia nei gruppi di terapia attiva che in quelli con placebo sono una questione di interesse. Tuttavia, solo pochi studi hanno affrontato questo problema nei pazienti affetti da cancro. In una revisione di 37 RCT di pazienti con diversi tipi di cancro, Chvetzoff e Tannock18 ha riferito di AA nel 10% – 60% dei pazienti del gruppo placebo. Gli studi clinici adiuvanti sono stati esclusi da tale revisione. Gli EA comuni erano simili tra gli studi analizzati, e gli autori hanno descritto che c’era un’associazione nel tipo e nel tasso di EA tra il gruppo di trattamento e il gruppo placebo, proprio come è stato trovato nel nostro studio. In uno studio, Foster et al.12 analizzato 2 RCT tra i pazienti con cancro avanzato in ambiente adiuvante. Gli autori hanno descritto che tra i 446 pazienti inclusi che hanno ricevuto solo placebo, 155 dei 5234 placebo AE riportati erano di grado 3 a 5 secondo la CTCAE. A nostra conoscenza, non esistono studi precedenti che abbiano analizzato l’incidenza di placebo di grado superiore nel setting adiuvante.

Nel presente studio, i tassi di interruzione dovuti agli AA placebo sono stati uguali o superiori al 5% in 4 studi. Inoltre, in diversi modelli di malattia, sono stati descritti tassi considerevoli di AA placebo di grado superiore e i tassi di interruzione sono stati riportati in pazienti con fibromialgia (9,5%), emicrania (4,8%) e sclerosi multipla (2,2%).38,39,40 Va considerato che i pazienti che sono stati inclusi nell’analisi di interruzione a causa del tasso di recidiva della malattia sono stati di conseguenza esclusi dal tasso di interruzione dovuto agli AA. In alcuni studi,26,29 Gli elevati tassi di ricorrenza hanno coinciso con un’elevata incidenza di AA di grado 3-4 placebo. I pazienti che sperimentano una recidiva di malattia potrebbero anche riportare effetti che potrebbero essere considerati come AA di grado elevato nel contesto di uno studio.

La durata media della somministrazione di placebo è un fattore da tenere in considerazione quando si considerano le segnalazioni di AA con placebo. Negli studi analizzati, uno studio34 con una bassa esposizione mediana al placebo di grado 3-4, mentre gli studi hanno riportato una bassa percentuale di AA di grado 3-4 placebo, mentre gli studi26,32,35 con la più alta esposizione mediana al placebo, ha riportato un’alta percentuale di AA di grado 3-4 placebo.

I fattori contestuali associati alla partecipazione agli studi clinici possono contribuire all’eterogenea frequenza di AA con placebo severo, e devono essere prese in considerazione diverse spiegazioni. In primo luogo, i suggerimenti e le aspettative negative potrebbero essere sollevate dai dati forniti durante il processo di consenso informato. Per illustrare questo punto, in un RCT di aspirina come trattamento per l’angina instabile, è stata riportata una maggiore incidenza di irritazione gastrointestinale in centri che ne hanno specificato la potenziale insorgenza nel consenso informato rispetto a unità di ricerca che non includevano tale rischio.41 L’incertezza di ricevere un trattamento attivo o un placebo può anche avere un ruolo nel disagio dei pazienti. Inoltre, l’ingresso in un RCT è spesso associato a una maggiore esposizione a un ambiente stressante (ad esempio, l’interazione con i pazienti sintomatici e la ricerca di informazioni sul cancro), che può anche essere associato a suggerimenti negativi tra i pazienti suscettibili. Abbiamo considerato che la chemioterapia e la terapia ormonale siano associate a diversi profili AE rispetto al tipo di farmaci selezionati per la nostra analisi. Di conseguenza, i pazienti randomizzati al gruppo placebo in studi chemioterapici o di terapia ormonale potrebbero essere esposti a informazioni sostanzialmente diverse nei loro consensi, il che porterebbe a un profilo distinto di suggerimenti e aspettative.

In secondo luogo, una maggiore frequenza di visite mediche e di esami medici può essere associata ad un aumento del rischio di sovradiagnosi degli AA. La ricezione di una diagnosi non benefica può portare a inutili esami aggiuntivi e può aumentare il danno iatrogeno.42 Quest’ultimo punto dovrebbe essere attentamente analizzato nel contesto di un paziente che potrebbe subire un AA grave in cui il doppio cieco non permette al medico di sapere se il paziente sta ricevendo il farmaco attivo o il placebo.

In terzo luogo, il tasso di EA di grado superiore potrebbe essere sottovalutato a causa di una sottovalutazione. In una revisione43 di 3 RCT che includevano pazienti con cancro avanzato o che si trovavano nell’ambiente adiuvante, c’era discordanza nella valutazione degli effetti tossici, compresi i casi in cui i pazienti hanno descritto che avevano “molto” tossicità. Alcune situazioni durante la segnalazione di AE, come l’assenza di strumenti predefiniti per standardizzare le decisioni riguardanti l’attribuzione e l’esistenza di categorie basate sui sintomi definite dai criteri CTCAE, potrebbero spiegare la sottovalutazione dell’AE.44

Infine, le differenze sostanziali tra i pazienti che si sono sottoposti a un trattamento locale per il cancro e gli individui sani potrebbero essere considerati come altri fattori che potrebbero spiegare la comparsa di EA. Ad esempio, è stato riportato un affaticamento da moderato a grave nel 17%-23% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in fase iniziale che si sono sottoposti a trattamento locale.20,45 In tutte le prove incluse, il tempo dalla resezione chirurgica alla randomizzazione è stato da 12 a 13 settimane. Pertanto, le possibili AA sovrapposte alle procedure chirurgiche erano le stesse per l’intera popolazione, e questo pregiudizio poteva essere mitigato.

Secondo i risultati di questa meta-analisi, la somministrazione di placebo può essere associata a gravi EA. Questo risultato, spesso non incluso nei consensi informati, dovrebbe essere noto prima di prendere una decisione autonoma di partecipare a un RCT. Anche se molti pazienti possono sperimentare AA di alto grado dopo un trattamento locale per il cancro, l’alto tasso di AA gravi con placebo negli RCT suggerisce che l’uso di placebo in qualsiasi situazione in ambiente adiuvante dovrebbe essere attentamente considerato.

L’uso del placebo può essere proposto in determinate circostanze, ad esempio, quando ci si aspetta un’alta incidenza di AA soggettivi o se sono previsti punti finali non oggettivi per determinare i fattori associati al gruppo di terapia attiva. Nuovi approcci dovrebbero essere presi in considerazione da sperimentatori, sponsor, autorità regolatorie e gruppi di supporto ai pazienti. Parallelamente, i pazienti dovrebbero essere informati sui potenziali rischi relativi alla randomizzazione del farmaco sperimentale o del placebo, e le autorità regolatorie non dovrebbero trascurare le implicazioni bioetiche degli RCT.

Limitazioni

Le implicazioni di questi risultati possono essere limitate alla popolazione eterogenea inclusa nell’analisi. Nel testo completo e nelle appendici supplementari di alcuni studi non erano disponibili dati che potessero ostacolare la comprensione completa degli AA con placebo. Per questo motivo, non è stato possibile stabilire alcuna associazione tra sesso, caratteristiche etniche/razziali, età, stadio tumorale, comorbilità o composizione del placebo e la presenza di AA di grado da 3 a 4. Altri potenziali fattori che potrebbero contribuire, come i diversi tipi di trattamento locale del cancro che i pazienti hanno subito prima di entrare nello studio, potrebbero aggiungere eterogeneità alla popolazione analizzata.

Come conseguenza del numero limitato di studi analizzati e dell’elevato livello di eterogeneità ottenuto, l’incidenza di AA di alto grado di placebo dovrebbe essere considerata con cautela. Ulteriori indagini in questo settore con un gran numero di RCT potrebbero aiutare ad ottenere una migliore comprensione dei potenziali fattori che contribuiscono agli AA placebo.

Conclusioni

Questa revisione sistematica e meta-analisi ha rilevato che la somministrazione di placebo è stata associata ad una percentuale sostanziale di placebo di grado 3 a 4 in RCT in doppio cieco in ambiente adiuvante. L’eterogeneità all’interno delle popolazioni incluse è stata osservata.

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