Uso di trazodone e rischio di demenza: Uno studio di coorte basato sulla popolazione

Introduzione

La demenza colpisce più di 47 milioni di persone in tutto il mondo [1]. Le stime globali suggeriscono che i costi economici totali causati dalla demenza sono aumentati da 279,6 miliardi di dollari nel 2000 a 948 miliardi di dollari nel 2016, con un tasso di crescita annuale del 15,94%. Questo includeva i costi delle cure informali a 95,1 miliardi di dollari nel 2000 e 401,9 miliardi di dollari nel 2016, con un tasso di crescita annuale del 21,50% [2]. La demenza è caratterizzata da un declino delle funzioni cognitive che ha un impatto sulle attività della vita quotidiana [1]. La demenza non colpisce solo i pazienti, ma ha anche un significativo effetto negativo sugli operatori sanitari. I caregiver dei pazienti affetti da demenza sono significativamente più stressati dei caregiver per le persone senza demenza e soffrono di sintomi depressivi e problemi fisici più gravi [3]. Sono urgentemente necessari interventi efficaci nella prevenzione e nella gestione della demenza. La demenza di Alzheimer (AD) e la demenza vascolare (VD) sono le forme più comuni, e può essere difficile differenziarle clinicamente [4]. L’Alzheimer è caratterizzata dalla presenza di placche amiloidi extracellulari e da grovigli intraneuronali neurofibrillari, che si accompagnano alla morte delle cellule nervose e alla perdita di tessuto [5]. Le cause fisiopatologiche dell’Alzheimer sono complesse, ma si ritiene che comportino un’eccessiva attivazione della risposta proteica dispiegata (UPR) [6]. L’attivazione sana della UPR si verifica di solito in risposta ad un accumulo di proteine dispiegate o erroneamente piegate nel reticolo endoplasmatico, ad esempio, nel tentativo di limitare un’infezione virale [7].

La disregolazione del ramo della reticolo chinasi del reticolo pancreatico endoplasmatico della UPR e il suo bersaglio a valle, il fattore di inizio eucariotico 2 (eIF2α), sono stati identificati come potenziali bersagli nel trattamento dell’AD [6], ma non esistono farmaci sicuri ed efficaci che agiscano su questa via. Un tentativo di identificare i farmaci autorizzati con attività terapeutica anti-eIF2α che potrebbero essere riadattati per l’uso nell’AD ha suggerito il trazodone 2 cloridrato, un antidepressivo autorizzato, come potenziale candidato [6]. Studi successivi sui topi hanno mostrato che il trazodone era associato a una perdita neuronale notevolmente ridotta [6]. Studi randomizzati controllati (RCT) di trazodone come coadiuvante del sonno in persone con AD da lieve a moderata non hanno mostrato alcuna evidenza di un effetto positivo sulla cognizione, e i partecipanti hanno sperimentato effetti potenzialmente dannosi sulla memoria a breve termine [8, 9]. Il potenziale per un effetto neuroprotettivo predemenziale del trazodone non è stato esaminato negli esseri umani.

Utilizzando le cartelle cliniche elettroniche per le cure primarie del Regno Unito, abbiamo cercato di determinare se esiste un’associazione tra l’uso di trazodone e l’incidenza della demenza.

Metodi

Il protocollo di studio e il piano di analisi sono stati approvati dal comitato di revisione scientifica per la ricerca sul database della rete di miglioramento della salute (THIN) (numero di riferimento: 17THIN048, giugno 2017; vedi protocollo S1). Non è stata richiesta un’ulteriore approvazione etica per questa analisi secondaria dei dati raccolti di routine.

Fonte dei dati e progettazione dello studio

Abbiamo cercato nel database THIN, un archivio di cartelle cliniche anonime e di prescrizioni di pratiche di assistenza primaria nel Regno Unito, i dati delle cartelle cliniche elettroniche di assistenza primaria per le persone con almeno due prescrizioni di un antidepressivo durante il periodo di studio [10]. I dati di THIN sono demograficamente rappresentativi della popolazione del Regno Unito [11]. Questo studio ha utilizzato le cartelle cliniche dei pazienti registrati presso 744 studi partecipanti, che comprendono 13.927.536 pazienti che soddisfano i criteri di qualità dei dati accettati [12,13] e che rappresentano oltre il 6% della popolazione del Regno Unito [11].

Selezione degli utenti del trazodone e del gruppo di confronto

La popolazione dello studio è stata prelevata dall’intera popolazione di THIN, con un tempo di follow-up a partire dal 1° gennaio 2000. Le persone sono state selezionate per l’inclusione se avevano 50 anni o più e hanno ricevuto due o più prescrizioni consecutive per un antidepressivo (Capitolo 4.3 del British National Formulary [BNF]), con la prima occorrenza almeno 6 mesi dopo l’inizio del follow-up del paziente presso il suo studio medico di medicina generale (studio del medico di base) per garantire la prescrizione dell’incidente. Si trattava di una coorte dinamica, con il follow-up che terminava al più presto: la data in cui il paziente lasciava lo studio, la data del decesso o la data dell’ultima raccolta dati (9 gennaio 2017). I pazienti sono stati classificati come esposti se avevano ricevuto due prescrizioni di trazodone, ma non erano stati esposti a nessun altro agente antidepressivo prima dell’uso del trazodone. Abbiamo confrontato le persone del gruppo trattato con trazodone con le persone esposte a qualsiasi altro farmaco antidepressivo attualmente raccomandato come monoterapia per la depressione nelle linee guida britanniche per la prescrizione (gruppo di confronto) utilizzando un algoritmo di corrispondenza basato sui punteggi di propensione [14]. Ogni utente di trazodone è stato abbinato con un massimo di cinque utenti di altri antidepressivi in base al punteggio di propensione utilizzando l’algoritmo di corrispondenza avido [15]. Abbiamo escluso dalla nostra analisi i potenziali partecipanti che avessero una diagnosi di demenza prima della prima prescrizione di un antidepressivo o che avessero una registrazione di deficit cognitivo, sintomi di memoria o confusione.

Esposizione al trazodone

L’esposizione è stata determinata in base alle registrazioni delle prescrizioni, utilizzando i codici dei farmaci per i singoli agenti antidepressivi (tabella S1). La data indice per ogni paziente è stato il primo evento di prescrizione che lo ha qualificato per l’ingresso nello studio (ad esempio, la prima esposizione a un antidepressivo). Nell’analisi primaria, l’esposizione è stata caratterizzata come “mai esposta” rispetto a “mai esposta” al trazodone; gli individui esposti al trazodone all’inizio del loro tempo di follow-up sono stati classificati come mai esposti per la durata dello studio, indipendentemente da eventuali successive modifiche della terapia.

Risultato della demenza

L’esito primario è stata la prima registrazione di una diagnosi di demenza dopo la data dell’indice, come identificato dalle registrazioni cliniche utilizzando i codici di lettura nella tabella S2. L’esito secondario è stato il tempo mediano di una diagnosi di demenza. La demenza è stata definita come qualsiasi codice AD, VD o non specifico. Gli individui con altre cause identificabili per la loro demenza (morbo di Parkinson, malattia di Huntingdon, malattia di Pick, demenza indotta dall’alcol, demenza in altre condizioni, HIV, malattia di Lewy, malattia di Cruetzfeldt-Jacob; tabella S2) sono stati censurati alla data della diagnosi e non sono stati conteggiati nel numero totale degli eventi di esito.

Corrispondenza del punteggio di propensione

Poiché è probabile che la decisione di prescrivere un farmaco sia influenzata dalle caratteristiche del paziente, è stato utilizzato il propensity score matching per ridurre i potenziali pregiudizi dovuti all’allocazione non randomizzata del trattamento [14]. Il punteggio di propensione è una misura della probabilità che un paziente riceva un determinato trattamento date le caratteristiche osservate. Con l’abbinamento di pazienti con punteggi di propensione simili, vengono confrontati solo pazienti con caratteristiche osservate simili, e quindi qualsiasi differenza osservata nel risultato tra i gruppi di confronto è meno probabile che sia dovuta alle differenze sottostanti dei pazienti. I punteggi di propensione sono stati stimati mediante regressione logistica con la variabile dipendente come trattamento di interesse (trazodone) e le covariate come segue: caratteristiche del paziente osservate (età, sesso, identificatore di medicina generale); variabili dello stile di vita (stato di fumo [non fumatore, fumatore attuale o ex-fumatore], stato di consumo di alcol [non bevitore, bevitore attuale o ex-fumatore] e indice di massa corporea [sottopeso, peso normale, sovrappeso o obeso]); altri fattori di rischio per la demenza (storia medica della depressione; ansia; disturbi del sonno; abuso di sostanze; disturbo psicotico; disturbo da deficit di attenzione e iperattività; disturbo di personalità; aritmia; scompenso cardiaco; cardiopatia ischemica acuta o cronica, inclusi infarto del miocardio, ipertensione, malattie cerebrovascolari; diabete mellito [registrato in qualsiasi momento con codici di lettura in data o prima della data di riferimento]); agenti antipsicotici, farmaci ansiolitici, farmaci ansiolitici e farmaci elencati nel capitolo 2 della BNF (sistema cardiovascolare), sulla base dell’uso alla data dell’indice; numero di visite di medicina generale nei 12 mesi precedenti la data dell’indice e deprivazione sociale a livello di area (quintile del punteggio di Townsend derivato dai dati del censimento del 2001) [16]. L’imputazione multipla è stata utilizzata per sostituire lo stato di astinenza dal fumo, lo stato di ebbrezza, l’indice di massa corporea e il punteggio di Townsend. L’algoritmo delle specifiche completamente condizionali (FCS) implementato nel Proc MI della SAS è stato utilizzato per creare 25 set di dati imputati [17]. La procedura di analisi completa è stata applicata su ogni set di dati imputati separatamente, e i risultati sono stati combinati per ottenere una stima complessiva. Questo approccio tiene conto della variabilità tra i set di dati imputati ed è stato dimostrato come un metodo robusto per applicare tecniche di imputazione multipla nella modellazione del punteggio di propensione [18]. Tutte le covariate, inclusa la variabile di risultato, sono state incluse nel modello di imputazione per ridurre al minimo le distorsioni e migliorare la precisione delle stime [18,19]. I pazienti che utilizzano trazodone e i pazienti che utilizzano altri antidepressivi sono stati confrontati in un rapporto 1:5 per il punteggio di propensione utilizzando un algoritmo di corrispondenza avido, che ha dimostrato di funzionare bene sia negli studi reali che in quelli di simulazione [20]. Per valutare le differenze nelle caratteristiche dei pazienti sono state utilizzate differenze standardizzate e un valore inferiore a 0,1 è stato considerato trascurabile.

Metodi statistici

Abbiamo misurato un rapporto di rischio (HR) con un intervallo di confidenza (CI) del 95% per l’associazione tra l’uso di trazodone e la demenza incidente utilizzando la regressione Cox stratificata, confrontando i pazienti esposti al trazodone con i pazienti abbinati esposti ad altri antidepressivi. Il logaritmo di HR ottenuto da ogni set di dati imputati è stato combinato utilizzando le regole di Rubin implementate nel Proc MIANALYZE della SAS [18,21]. Le analisi di sensibilità sono state condotte utilizzando solo casi completi. Un bifacciale p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Per l’esecuzione delle analisi statistiche sono state utilizzate la versione 14 (College Station, TX) e la versione 9.4 (Cary, NC) di SAS.

Analisi supplementari

Per verificare la robustezza del risultato di uno studio, abbiamo condotto una serie di analisi di sensibilità. In primo luogo, abbiamo utilizzato una definizione rigorosa di AD in cui gli individui dovevano aver ricevuto un codice di lettura che specificava l’AD e avere almeno due prescrizioni per un farmaco inibitore della colinesterasi, per ridurre la probabilità di una errata classificazione dell’esito. In secondo luogo, abbiamo completato un’analisi di follow-up censorio alla fine della terapia con trazodone, definita come la fine dell’ultima prescrizione più 90 giorni. In terzo luogo, abbiamo condotto un’analisi stratificata per durata del follow-up dopo l’inizio della terapia con trazodone (uso di trazadone <2 anni, 2-3 anni o >3 anni) per valutare se l’effetto del trazodone varia in base alla durata del trattamento. In quarto luogo, abbiamo eseguito ulteriori analisi che hanno eliminato gli eventi registrati entro 1 mese, 6 mesi e 12 mesi dall’inizio del follow-up, perché la progressione verso la demenza è un processo graduale e la diagnosi di demenza subito dopo l’inizio di un trattamento antidepressivo è improbabile che sia dovuta agli effetti del farmaco. Infine, abbiamo condotto un’analisi con la mirtazapina come farmaco di confronto nel tentativo di minimizzare ulteriormente le differenze tra i gruppi nella scelta della prescrizione. La mirtazapina è stata scelta perché, come il trazodone, è un antidepressivo sedativo.

Inoltre, abbiamo effettuato le seguenti cinque analisi post hoc:

1. Abbiamo scontato le diagnosi di demenza entro 2-10 anni dall’inizio del follow-up per indagare ulteriormente il rischio di demenza con un follow-up prolungato.
2. Abbiamo condotto analisi di sottogruppo che includevano solo pazienti con una diagnosi di depressione e solo pazienti con ansia al basale.
3. Abbiamo rianalizzato escludendo i pazienti con disturbi psicotici (identificati da un codice di diagnosi per psicosi o da una prescrizione di farmaci antipsicotici al basale). Rispetto ad altri antidepressivi, il trazodone è più comunemente usato off-label per i disturbi psicotici [22], quindi questo approccio mirava a ridurre ulteriormente le potenziali differenze sistematiche tra i gruppi di confronto.
4. Abbiamo condotto ulteriori analisi per limitare i consumatori di trazodone a coloro a cui è stato continuamente prescritto trazodone a dosi di 194 mg o superiori al giorno, la dose che è stata estrapolata dagli studi sui topi [6].
5. Abbiamo completato le analisi di sottogruppo tra i pazienti più giovani che hanno iniziato il trattamento a 60 anni o più giovani, perché è stato suggerito che la terapia di modificazione della malattia per la demenza dovrebbe essere somministrata all’inizio del periodo di rischio, in modo che la modificazione del decorso della malattia sia possibile [23].

Risultati

Caratteristiche del paziente

Nel database THIN c’erano 465.628 pazienti che avevano due o più prescrizioni consecutive di un antidepressivo ed avevano 50 anni o più al momento in cui hanno ricevuto la prima prescrizione il 1° gennaio 2000 o dopo. Di questi, 4.716 utenti di trazodone di prima linea soddisfacevano i criteri di inclusione (Fig 1). Siamo stati in grado di abbinare 4.596 pazienti cui è stato prescritto il trazadone a 22.980 utilizzatori di altri antidepressivi. Il tempo mediano di follow-up dei pazienti a cui è stato prescritto trazodone e degli altri antidepressivi è stato rispettivamente di 3,9 anni (intervallo interquartile [IQR] = 1,2-8,8) e 5,1 anni (IQR = 2,1-9,2). Un totale di 18.697 su 424.996 pazienti (4,4%) hanno sviluppato demenza durante il follow-up. Il tasso di incidenza grezzo di demenza per 100 persone-anno è stato più del doppio nel gruppo del trazodone rispetto all’altro gruppo di antidepressivi (1,8 contro 0,7 per 100 persone-anno). I risultati grezzi hanno mostrato che i consumatori di trazodone avevano maggiori probabilità di ricevere una diagnosi di demenza prima (mediana = 1,7 anni; IQR = 0,4-4,7 anni) rispetto ai consumatori di altri antidepressivi (mediana = 4,3 anni; IQR = 1,7-7,8 anni). Lo stato di astinenza dal fumo mancava per l’8,0% di tutti gli individui che soddisfacevano i criteri di inclusione, lo stato di astinenza dal fumo per il 16,5%, l’indice di massa corporea per il 15,7% e il punteggio di Townsend per il 30,9%. Le caratteristiche dei pazienti con e senza dati mancanti sono riportate nella tabella S3. Le distribuzioni dei valori osservati e i dati dei valori imputati dopo l’imputazione multipla sono presentati in S1 Fig [19,24].

Fig. 1.Flusso di pazienti.

Prima della corrispondenza del punteggio di propensione, i pazienti a cui era stato prescritto il trazodone erano più anziani ed erano più propensi di quelli a cui erano stati prescritti altri antidepressivi ad avere malattie cerebrovascolari e ad usare farmaci ansiolitici e/o antipsicotici. Dopo la corrispondenza del punteggio di propensione, tutte le caratteristiche di base sono state bilanciate tra i gruppi di trattamento (Tabella 1).

Tabella 1.Caratteristiche del paziente.

	Prima della corrispondenza PS		Dopo la corrispondenza PS*		Differenza standardizzata
	Trazodone (N = 4.716)	Altri antidepressivi (N = 420.280)	Trazodone (N = 4.596)	Altri antidepressivi (N = 22.980)	Prima di	Dopo
Età, media ± SD	70.9 ± 13.1	65.6 ± 11.4	70.5 ± 13.0	70.4 ± 12.0	0.43	0.01
Sesso (femminile)	2,794 (59.2)	250,730 (59.7)	2,722 (59.2)	13,603 (59.2)	0.01	<0.001
Malattia cerebrovascolare	576 (12.2)	33,067 (7.9)	549 (11.9)	2,730 (11.9)	0.15	0.002
Diabete	480 (10.2)	48,682 (11.6)	471 (10.2)	2,341 (10.2)	0.05	0.002
Aritmie	381 (8.1)	28,639 (6.8)	377 (8.2)	1,838 (8.0)	0.05	0.01
Infarto del miocardio	926 (19.6)	74,790 (17.8)	910 (19.8)	4,554 (19.8)	0.05	<0.001
Ipertensione	1,692 (35.9)	160,276 (38.1)	1,667 (36.3)	8,408 (36.6)	0.05	0.01
Scompenso cardiaco	256 (5.4)	14,967 (3.6)	249 (5.4)	1,193 (5.2)	0.09	0.01
Disturbo di personalità	50 (1.1)	2,478 (0.6)	47 (1.0)	236 (1.0)	0.05	<0.001
ADHD	2 (0.04)	41 (0.01)	2 (0.04)	5 (0.02)	0.02	0.01
Disturbo psicotico	147 (3.1)	4,616 (1.1)	135 (2.9)	627 (2.7)	0.14	0.01
Abuso di sostanze	226 (4.8)	12,304 (2.9)	221 (4.8)	1,071 (4.7)	0.10	0.01
Disturbo del sonno	133 (2.8)	9,044 (2.2)	127 (2.8)	657 (2.9)	0.04	0.01
Ansia	856 (18.2)	74,813 (17.8)	843 (18.3)	4,204 (18.3)	0.01	0.001
Depressione	1,403 (29.7)	149,007 (35.5)	1,389 (30.2)	6,886 (30.0)	0.12	0.01
Stato del fumo
Fumatore attuale	1,189 (25.2)	97,539 (23.2)	1,163 (25.3)	5,832 (25.4)	0.06	0.004
Ex-fumatore	1,135 (24.1)	111,230 (26.5)	1,112 (24.2)	5,526 (24.0)	—	—
Non fumatori	2,392 (50.7)	211,511 (50.3)	2,321 (50.5)	11,622 (50.6)	—	—
IMC, kg/m2
<18.5	203 (4.3)	9,081 (2.2)	186 (4.0)	888 (3.9)	0.18	0.01
18.5–24	1,827 (38.7)	147,816 (35.2)	1,775 (38.6)	8,769 (38.2)	—	—
25–29	1,757 (37.3)	157,765 (37.5)	1,715 (37.3)	8,688 (37.8)	—	—
≥30	929 (19.7)	105,618 (25.1)	920 (20.0)	4,635 (20.2)	—	—
Stato del bere
Bevitore corrente	3,390 (71.9)	321,515 (76.5)	3,321 (72.3)	16,723 (72.8)	0.11	0.01
Ex-bevitore	105 (2.2)	9,708 (2.3)	102 (2.2)	514 (2.2)	—	—
Non bevitore	1,221 (25.9)	89,057 (21.2)	1,173 (25.5)	5,743 (25.0)	—	—
Uso di farmaci antipsicotici
Utente attuale	429 (9.1)	10,499 (2.5)	369 (8.0)	1,789 (7.8)	0.31	0.02
Utente passato	114 (2.4)	3,919 (0.9)	103 (2.2)	470 (2.0)	—	—
Non utente	4,173 (88.5)	405,862 (96.6)	4,124 (89.7)	20,721 (90.2)	—	—
Uso di farmaci cardiovascolari
Utente attuale	3,046 (64.6)	253,883 (60.4)	2,965 (64.5)	14,796 (64.4)	0.09	0.005
Utente passato	203 (4.3)	21,132 (5.0)	198 (4.3)	975 (4.2)	—	—
Non utente	1,467 (31.1)	145,265 (34.6)	1,433 (31.2)	7,209 (31.4)	—	—
Uso di ansiolitici
Utente attuale	1,557 (33.0)	97,584 (23.2)	1,501 (32.7)	7,435 (32.4)	0.22	0.01
Utente passato	538 (11.4)	48,869 (11.6)	516 (11.2)	2,583 (11.2)	—	—
Non utente	2,621 (55.6)	273,827 (65.2)	2,579 (56.1)	12,962 (56.4)	—	—
Punteggio Townsend
1 (meno indigenti)	856 (18.2)	106,032 (25.2)	830 (18.1)	4,152 (18.1)	0.22	0.01
2	1,082 (22.9)	98,556 (23.5)	1,049 (22.8)	5,340 (23.2)	—	—
3	956 (20.3)	89,541 (21.3)	937 (20.4)	4,615 (20.1)	—	—
4	1,060 (22.5)	76,190 (18.1)	1,035 (22.5)	5,191 (22.6)	—	—
5 (i più indigenti)	762 (16.2)	49,961 (11.9)	745 (16.2)	3,682 (16.0)	—	—
Numero di visite di medicina generale nei 12 mesi precedenti la data dell’indice, media ± SD	27.5 ± 20.4	28.3 ± 20.5	27.4 ± 20.4	27.4 ± 19.8	0.04	<0.001

Fig. 1.Flusso di pazienti.

Analisi primaria

Un totale di 445 utilizzatori di trazodone (9,4%) e 18.252 utilizzatori di altri antidepressivi (4,3%) hanno sviluppato demenza durante il follow-up. Dopo la corrispondenza del punteggio di propensione, il numero assoluto di casi di demenza è stato di 1.997 (434 nel gruppo del trazodone e 1.563 nell’altro gruppo di antidepressivi). L’incidenza di demenza nel gruppo del trazodone è stata superiore all’incidenza nella coorte di confronto abbinata (1,8 contro 1,1 per 100 persone-anno) (Tabella 2). L’HR ha mostrato un’associazione tra l’uso di trazodone e l’insorgenza di demenza (HR = 1,80; 95% CI 1,56-2,09; p < 0,001) (Tabella 3). Il tempo mediano per una diagnosi di demenza tra gli individui che utilizzano trazodone e quelli che assumono altri antidepressivi è stato rispettivamente di 1,8 anni (IQR = 0,5-5,0 anni) e 4,1 anni (IQR = 1,7-7,7 anni). L’analisi completa dei casi ha dato risultati simili (tabella S4).

Tabella 2.Tassi di eventi nelle analisi primarie e secondarie.

	Stime del grezzo				Stime corrette*
	Trazodone		Altri antidepressivi		Trazodone		Altri antidepressivi
Tipo di analisi	N. di casi/anni-persona	Incidenza per 100 persone-anno	N. di casi/anni-persona	Incidenza per 100 persone-anno	N. di casi/anni-persona	Incidenza per 100 persone-anno	N. di casi/anni-persona	Incidenza per 100 persone-anno
Analisi primaria	445/25,142	1.8	18,252/2,516,583	0.7	434/24,793	1.8	1,563/138,953	1.1
Analisi secondarie
Solo AD	36/25,964	0.1	3,091/2,550,245	0.1	35/25,576	0.1	254/141,701	0.2
Tempo di follow-up censurato dopo l’uso di antidepressivi	293/10,804	2.7	13,394/1,710,269	0.8	287/10,576	2.7	1,134/97,462	1.2
Trazodone contro mirtazapina	444/25,122	1.8	821/58,649	1.4	75/3,188	2.4	246/17,139	1.4
Periodi di follow-up aggiornati nel tempo
Corrente	305/11,463	2.7	13,848/1,763,189	0.8	299/11,225	2.7	1,166/100,142	1.2
Corrente <2 anni	210/5,788	3.6	4,709/643,224	0.7	205/5,642	3.6	401/35,241	1.1
Corrente 2-3 anni	32/1,356	2.4	1,488/215,879	0.7	32/1,324	2.4	123/12,094	1.0
Corrente >3 anni	63/4,319	1.5	7,651/904,086	0.8	62/4,259	1.5	642/52,807	1.2
Passato	140/13,679	1.0	4,404/753,394	0.6	135/13,568	1.0	397/38,810	1.0
Esclusione della demenza recente
Diagnosi di demenza <31 giorni di follow-up	403/25,137	1.6	17,947/2,516,474	0.7	393/24,789	1.6	1,525/138,943	1.1
Diagnosi di demenza <180 giorni di follow-up	333/25,001	1.3	16,603/2,509,140	0.7	326/24,658	1.3	1,404/138,498	1.0
Diagnosi di demenza <365 giorni di follow-up	278/24,685	1.1	15,243/2,489,346	0.6	272/24,352	1.1	1,295/137,377	0.9

Tabella 3.Risultati delle analisi primarie e secondarie (trazodone rispetto ad altri antidepressivi).

	Stime del greggio		Stime corrette*
Tipo di analisi	HR (95% CI)	p-Valore	HR (95% CI)	p-Valore
Analisi primaria	2.42 (2.21–2.66)	<0.001	1.80 (1.56–2.09)	<0.001
Analisi secondarie
Solo AD	1.14 (0.82–1.58)	0.44	0.80 (0.50–1.29)	0.36
Tempo di follow-up censurato dopo l’uso di antidepressivi	3.51 (3.13–3.94)	<0.001	2.57 (2.11–3.11)	<0.001
Trazodone contro mirtazapina	1.37 (1.22–1.54)	<0.001	1.77 (1.38–2.29)	<0.001
Periodi di follow-up aggiornati nel tempo
Corrente	3.48 (3.11–3.90)	<0.001	2.71 (2.27–3.23)	<0.001
Corrente <2 anni	4.88 (4.25–5.60)	<0.001	2.98 (2.43–3.65)	<0.001
Corrente 2-3 anni	3.43 (2.42–4.87)	<0.001	2.32 (1.29–4.17)	0.005
Corrente >3 anni	1.76 (1.38–2.26)	<0.001	1.25 (0.78–2.01)	0.35
Passato	1.76 (1.48–2.08)	<0.001	1.19 (0.84–1.68)	0.33
Esclusione della demenza recente
Diagnosi di demenza <31 giorni di follow-up	2.24 (2.03–2.47)	<0.001	1.66 (1.42–1.94)	<0.001
Diagnosi di demenza <180 giorni di follow-up	2.01 (1.81–2.24)	<0.001	1.50 (1.26–1.78)	<0.001
Diagnosi di demenza <365 giorni di follow-up	1.83 (1.63–2.07)	<0.001	1.36 (1.12–1.65)	0.002

Analisi supplementari

Quando la variabile primaria di esito è stata modificata da una diagnosi di demenza generica ad AD, non è stata trovata alcuna evidenza di un’associazione (HR = 0,80; 95% CI 0,50-1,29; p = 0,36). Quando abbiamo censurato il follow-up al termine della terapia con trazodone, la nostra analisi ha mostrato una più forte associazione tra l’uso di trazodone e il rischio di demenza rispetto ai risultati dell’analisi principale (HR = 2,57; 95% CI 2,11-3,11; p < 0,001). Quando il tempo di follow-up per il gruppo esposto al trazodone è stato modificato per differenziare i gruppi con esposizione attuale e passata al trazodone, è stata trovata una forte associazione per l’esposizione attuale al trazodone (HR = 2,71; 95% CI 2,27-3,23; p < 0,001), ma abbiamo osservato un’associazione più debole con l’uso passato (HR = 1,19; 95% CI 0,84-1,68; p = 0,33). Un’analisi stratificata sulla durata della terapia con trazodone corrente ha mostrato che una breve esposizione al trazodone (<2 anni) era più fortemente associata ad un maggiore rischio di demenza (Tabelle 2 e 3).

Quando abbiamo rimosso tutti gli eventi registrati entro 1 mese dall’inizio del follow-up (HR = 1,66; 95% CI 1,42-1,94; p < 0,001), 6 mesi (HR = 1,50; 95% CI 1,26-1,78; p < 0,001), e 12 mesi (HR = 1,36; 95% CI 1,12-1,65; p = 0,002) dall‘inizio del follow-up, i risultati erano più vicini a zero rispetto ai risultati dell’analisi principale. I risultati dell’analisi post hoc hanno mostrato che la percentuale di pazienti con demenza nel gruppo del trazodone è diventata simile alla percentuale di pazienti che assumono altri antidepressivi dopo 3 anni (Tabelle 4 e 5).

Tabella 4.Tassi di eventi nelle analisi post hoc.

	Stime grezze				Stime corrette*
	Trazodone		Altri antidepressivi		Trazodone		Altri antidepressivi
	N. di casi/anni-persona	Incidenza per 100 persone-anno	N. di casi/anni-persona	Incidenza per 100 persone-anno	N. di casi/anni-persona	Incidenza per 100 persone-anno	N. di casi/anni-persona	Incidenza per 100 persone-anno
Sottogruppi di pazienti
Depressione	127/9,123	1.4	6,525/907,742	0.7	125/9,015	1.4	447/46,810	1.0
Ansia	210/13,575	1.5	7,739/1,094,168	0.7	199/13,214	1.5	774/72,028	1.1
Invecchiato 60 anni o inferiore	17/10,459	0.2	1,252/1,206,576	0.1	16/10,360	0.2	66/53,093	0.1
Senza disturbi psicotici	371/23,175	1.6	17,133/2,425,546	0.7	370/23,025	1.6	1,263/127,723	1.0
Trazodone ≥194 mg al giorno	42/3,773	1.1	18,252/2,516,583	0.7	42/3,773	1.1	180/20,055	0.9
Esclusione della demenza che si è verificata entro 1-10 anni dalla data dell’indice**
Esclusa demenza <1 anno	278/24,685	1.1	15,243/2,489,346	0.6	272/24,352	1.1	1,295/137,377	0.9
Esclusa demenza <2 anni	157/22,625	0.7	11,205/2,321,935	0.5	154/22,380	0.7	951/128,689	0.7
Esclusa demenza <3 anni	129/21,538	0.6	9,538/2,195,780	0.4	127/21,309	0.6	800/122,234	0.7
Esclusa demenza <4 anni	109/20,160	0.5	8,009/2,046,245	0.4	108/19,976	0.5	663/114,476	0.6
Esclusa demenza <5 anni	86/18,785	0.5	6,641/1,880,165	0.4	85/18,612	0.5	547/105,934	0.5
Esclusa demenza <6 anni	70/17,126	0.4	5,439/1,704,840	0.3	70/16,991	0.4	452/96,633	0.5
Esclusa demenza <7 anni	60/15,841	0.4	4,355/1,524,010	0.3	60/15,721	0.4	358/86,951	0.4
Esclusa demenza <8 anni	47/14,139	0.3	3,377/1,339,852	0.3	47/14,044	0.3	265/77,129	0.3
Esclusa demenza <9 anni	37/12,272	0.3	2,555/1,153,269	0.2	37/12,224	0.3	203/67,149	0.3
Esclusa demenza <10 anni	23/10,337	0.2	1,824/971,014	0.2	23/10,300	0.2	156/56,397	0.3

Tabella 5.Risultati delle analisi post hoc (trazodone rispetto ad altri antidepressivi).

	Stime del greggio		Stime corrette*
	HR (95% CI)	p-Valore	HR (95% CI)	p-Valore
Sottogruppi di pazienti
Depressione	1.93 (1.62–2.30)	<0.001	1.46 (1.14–1.86)	0.003
Ansia	2.18 (1.90–2.50)	<0.001	1.58 (1.28–1.95)	<0.001
Inizio del trattamento a 60 anni o meno	1.51 (0.93–2.43)	0.09	1.49 (0.67–3.29)	0.32
Senza disturbi psicotici	2.25 (2.03–2.49)	<0.001	1.80 (1.52–2.13)	<0.001
Trazodone ≥194 mg al giorno	1.52 (1.12–2.06)	0.007	1.27 (0.82–1.99)	0.28
Esclusione della demenza che si è verificata entro 1-10 anni dalla data dell’indice
Esclusa demenza <1 anno	1.83 (1.63–2.07)	<0.001	1.36 (1.12–1.65)	0.002
Esclusa demenza <2 anni	1.60 (1.40–1.84)	<0.001	1.17 (0.94–1.46)	0.16
Esclusa demenza <3 anni	1.40 (1.20–1.64)	<0.001	0.99 (0.76–1.29)	0.95
Esclusa demenza <4 anni	1.34 (1.12–1.59)	0.001	0.95 (0.71–1.26)	0.70
Esclusa demenza <5 anni	1.33 (1.10–1.61)	0.003	0.95 (0.67–1.36)	0.78
Esclusa demenza <6 anni	1.25 (1.01–1.55)	0.04	0.87 (0.58–1.31)	0.50
Esclusa demenza <7 anni	1.23 (0.97–1.55)	0.09	0.85 (0.54–1.36)	0.50
Esclusa demenza <8 anni	1.30 (1.01–1.67)	0.04	0.94 (0.56–1.58)	0.81
Esclusa demenza <9 anni	1.30 (0.98–1.74)	0.07	0.98 (0.51–1.89)	0.96
Esclusa demenza <10 anni	1.35 (0.97–1.86)	0.07	1.00 (0.46–2.20)	0.99

Inoltre, quando abbiamo limitato il gruppo di controllo ai soli utilizzatori di mirtazapina, i risultati sono stati molto simili ai risultati dell’analisi principale (HR = 1,77; 95% CI 1,38-2,29; p < 0,001). Analogamente, non è stata trovata alcuna evidenza di un’associazione protettiva nelle analisi post hoc quando le analisi sono state limitate ai pazienti con depressione (HR = 1,46; 95% CI 1,14-1,86; p = 0,003), ansia (HR = 1,58; 95% CI 1,28-1,95; p < 0,001), quelli senza disturbi psicotici (HR = 1.80; 95% CI 1,52-2,13; p < 0,001), coloro che hanno ricevuto una prescrizione continua di trazodone a 194 mg o più al giorno (HR = 1,27; 95% CI 0,82-1,99; p = 0,28), e coloro che hanno iniziato il trattamento a 60 anni o più giovani (HR = 1,49; 95% CI 0,67-3,29; p = 0,32) (Tabelle 4 e 5).

Discussione

In questo ampio studio basato sulla popolazione delle cartelle cliniche elettroniche del Regno Unito, non abbiamo trovato alcuna associazione tra l’uso di trazodone e un rischio ridotto di demenza rispetto ad altri antidepressivi. I risultati sono stati coerenti tra i diversi sottogruppi di pazienti, le definizioni dei risultati della demenza e la durata del trattamento, così come quando si confrontano antidepressivi specifici antidepressivi con il trazodone. La percentuale di pazienti con demenza osservata sia nei soggetti trattati con trazodone che in quelli trattati con altri antidepressivi è risultata coerente con altri studi di incidenza basati sulla popolazione del Regno Unito [25].

Abbiamo scoperto che l’incidenza di demenza tra i pazienti che assumono trazodone era superiore a quella dei pazienti che assumono altri antidepressivi. Tuttavia, i nostri risultati non suggeriscono che questa associazione fosse causale – le differenze di rischio erano più vicine a zero con l’aumento della durata del trattamento, suggerendo la possibilità di causalità inversa, in cui le persone in fase prodromica di demenza potrebbero avere più probabilità di essere prescritti trazodone. Questo è coerente con la nostra osservazione che il tempo mediano per la diagnosi di demenza tra i consumatori di trazodone è stato molto più breve di quello tra gli altri utenti di antidepressivi (1,8 contro 4,1 anni), nonostante il controllo per tutte le caratteristiche osservabili prodromiche utilizzando i punteggi di propensione. Tuttavia, quando abbiamo escluso le diagnosi di demenza registrate durante i primi anni di inizio del trattamento, i risultati hanno suggerito che non vi era alcuna associazione tra l’uso di trazodone e la demenza diagnosticata dopo 3 o più anni dall’inizio del trattamento. In particolare, il trazodone può essere prescritto a persone con problemi di sonno, che può essere un fattore di rischio indipendente per l’AD, nonché un segno precoce di demenza [26,27]. Tuttavia, i risultati sono rimasti coerenti nel confronto con un altro antidepressivo sedativo (mirtazapina). I risultati del nostro studio sono coerenti con quelli dell’unico RCT che ha esaminato i risultati cognitivi in pazienti con AD da lieve a moderata assunzione di trazodone, che ha riferito che il trazodone non ha avuto alcun effetto positivo sulla cognizione rispetto al placebo [28]. Un altro RCT di trazodone come coadiuvante del sonno nei pazienti con insonnia ha riportato piccoli disturbi della memoria a breve termine nei consumatori di trazodone [8]. Quindi, né i risultati di questo studio né le prove esistenti supportano l’idea che il trazodone possa avere un effetto neuroprotettivo nella demenza.

Poiché i sintomi depressivi possono essere parte della presentazione clinica di demenza non riconosciuta, le persone che assumono un antidepressivo possono rappresentare una popolazione apparentemente a rischio che può sviluppare demenza [1]. L’insorgenza precoce di demenza nei soggetti che assumono trazodone mostrata in questo studio sembra contraddire l’idea che il trazodone possa arrestare o ritardare l’insorgenza della demenza, che si era basata sulle indicazioni che il trazodone è neuroprotettivo nei topi affetti da malattie prioniche e nei topi affetti da demenza tauopatia frontotemporale, considerati in grado di offrire un modello neurobiologico plausibile per la demenza sintomatica precoce nell’uomo [6]. Il motivo per cui il trazodone è neuroprotettivo nei modelli animali ma è stato inefficace nell’uomo è sconosciuto. Tuttavia, non è raro che i farmaci che sono stati testati sicuri ed efficaci in modelli animali non si traducano in efficacia clinica nell’uomo [29]. In effetti, finora, nessuno dei farmaci che hanno rallentato la neurodegenerazione nei modelli animali ha avuto successo nell’uomo [30]. I risultati preclinici che non si traducono in contesti clinici sono particolarmente comuni nella ricerca sulle malattie neurodegenerative a causa dei complessi meccanismi coinvolti che sono difficili da imitare nei modelli animali [29,31]. Sebbene i modelli animali possano replicare alcuni aspetti della malattia alla volta, la progressione della demenza nell’uomo comporta uno spettro di cambiamenti neuropatologici [31], che potrebbero influenzare la traducibilità dei risultati degli studi animali in contesti clinici umani. Un’eccezione degna di nota sono gli studi che indagano gli effetti benefici del litio, che possono migliorare le prestazioni cognitive nelle persone affette da demenza. È difficile indagare gli effetti neuroprotettivi di qualsiasi farmaco che viene preso in considerazione per il riadattamento nel trattamento dell’Alzheimer negli studi clinici a causa della ristretta finestra terapeutica per gli effetti del SNC, della necessità di mantenere il mascheramento del medico per l’assegnazione del trattamento di prova e del lungo periodo di trattamento necessario per valutare qualsiasi effetto sul declino cognitivo. Pertanto, i risultati degli studi osservazionali che utilizzano i dati raccolti di routine sono rilevanti. A nostra conoscenza, questo è il primo studio clinico basato sulla popolazione che ha esaminato il rischio di demenza con l’uso di trazodone. Abbiamo utilizzato il database THIN, in cui i dati sono rappresentativi della popolazione del Regno Unito e riflettono l’effettiva pratica clinica. I dati di THIN sono stati utilizzati anche nel contesto della demenza nel Regno Unito per informare le cure [32- 34].

Ci sono alcuni limiti al nostro studio. Tutti i pazienti del nostro studio hanno ricevuto agenti antidepressivi. Abbiamo scelto di non avere un gruppo di controllo non esposto, perché non saremmo stati in grado di controllare per gli importanti fattori di confusione. Per esempio, non saremmo stati in grado di misurare gli effetti del controllo neuropsichiatrico dato ai pazienti cui erano stati prescritti gli antidepressivi. Le diagnosi di demenza sono più probabili e in una fase più precoce nei pazienti che già vedono e ricevono cure da parte di medici per la depressione o altri disturbi neuropsichiatrici. Anche se ciò può aver aumentato la probabilità di una migliore individuazione dei casi nella popolazione del nostro studio, riteniamo che sia improbabile che abbia colpito gli utilizzatori di trazodone in modo diverso da quelli che utilizzano altri antidepressivi. L’errata classificazione non differenziata di pazienti non diagnosticati o erroneamente diagnosticati può aver influito sui nostri risultati. Non siamo stati inoltre in grado di valutare se le diagnosi cliniche di AD soddisfano i criteri patologici per l’AD al momento dell’autopsia. Tuttavia, qualsiasi pregiudizio derivante da un errore di classificazione non differenziale sarebbe diretto verso la nullità ed è improbabile che abbia influito sull’interpretazione dei nostri risultati. Non abbiamo controllato per l’uso adiuvante di altri antidepressivi negli utilizzatori di trazodone. Finora, non è stato suggerito alcun altro antidepressivo che possa influenzare la probabilità di sviluppare demenza in sé e per sé o se usato in concomitanza con il trazodone. Inoltre, dato che abbiamo valutato i pazienti che assumono altri antidepressivi come gruppo di confronto, ciò tenderebbe a rendere nulli i risultati ed è quindi improbabile che influisca sulle nostre conclusioni.

Anche se i pazienti sono stati ben accoppiati su molte caratteristiche di base utilizzando i punteggi di propensione, è possibile che le comorbidità osservate fossero insufficienti per identificare e tenere conto dei pazienti con sintomi precoci di demenza. Tuttavia, la comparsa precoce di demenza tra gli individui cui è stato prescritto il trazodone ha suggerito una mancanza di associazione tra l’uso di trazodone e l’insorgenza ritardata della demenza. I dati nel database THIN non vengono raccolti a scopo di ricerca e non vengono registrati fattori legati allo stile di vita come l’esercizio fisico e la dieta. Tuttavia, non si prevede che questi fattori siano coinvolti nella decisione di prescrivere il trazodone e altri antidepressivi e pertanto sarebbe improbabile che introducano confusione per indicazione. Per ridurre la confusione residua, abbiamo incluso nel gruppo di confronto pazienti che probabilmente avevano indicazioni simili per iniziare un antidepressivo. Abbiamo condotto diverse analisi di sensibilità e i risultati sono risultati solidi. Alla luce della recente letteratura sul carico di farmaci anticolinergici e sul rischio di demenza, abbiamo anche condotto un’analisi post hoc in cui abbiamo trovato un’esposizione di base agli agenti anticolinergici uniformemente distribuita (differenze standardizzate <0,1). Inoltre, i risultati di un’analisi caso per caso completa controllata per l’uso di farmaci anticolinergici nel modello del punteggio di propensione erano coerenti con i risultati delle nostre analisi originali. Mentre gli eventi di demenza sono stati identificati utilizzando codici di lettura e prescrizioni, non è stato possibile misurare la gravità della demenza alla diagnosi [32]. Non siamo stati inoltre in grado di ottenere misurazioni dei biomarcatori per la neurodegenerazione tra gli utilizzatori di trazodone.

Non sono disponibili misure affidabili e continue delle prestazioni cognitive per valutare l’entità della neurodegenerazione nel tempo all’interno del set di dati THIN. Tuttavia, ricevere una nuova diagnosi di demenza è di per sé un marker clinico che riflette la progressione della neurodegenerazione. La mancanza di misurazioni continue delle funzioni cognitive nel tempo sarebbe stata un problema solo se avessimo valutato se il trazodone potesse rallentare la progressione della demenza rispetto ad altri antidepressivi. Poiché è possibile identificare in modo affidabile una diagnosi di demenza in un ampio database clinico come THIN, questi set di dati offrono l’opportunità di condurre studi contemporanei su larga scala con risultati generalizzabili alla pratica clinica.

Conclusione

Utilizzando le cartelle cliniche elettroniche delle cure primarie del Regno Unito, abbiamo dimostrato che l’uso del trazodone non era associato a un rischio ridotto di demenza rispetto ad altri antidepressivi. Questi risultati confutano i suggerimenti degli studi sugli animali secondo cui il trazodone potrebbe arrestare o ritardare l’insorgenza della demenza nei pazienti allo stadio prodromico della demenza.

Informazioni di supporto

References

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