Stime dell’onere e delle conseguenze dei neonati nati piccoli per l’età gestazionale nei paesi a basso e medio reddito con INTERGROWTH-21° standard: analisi dei set di dati CHERG

Introduzione

Le condizioni neonatali sono responsabili di una percentuale crescente di decessi di bambini al di sotto dei 5 anni e sono un punto chiave dell’agenda di sviluppo post-2015 e del Piano d’azione per ogni neonato.12 La nascita prematura, gli eventi intrapartum e le infezioni neonatali sono le principali cause dirette di mortalità neonatale.3 Altri fattori di rischio di mortalità, tuttavia, come la restrizione della crescita intrauterina, non sono classificati come cause di morte sottostanti o immediate secondo le norme ICD (classificazione internazionale delle malattie).4 Per indirizzare nel modo più efficace gli interventi volti ad accelerare la riduzione della mortalità neonatale, è fondamentale quantificare il carico di mortalità attribuibile ai principali fattori di rischio neonatale che non sono classificati come cause di morte sottostanti o dirette.

I neonati nati piccoli per l’età gestazionale sono definiti dal Comitato di esperti dell’OMS5 e dall’American College of Obstetrics and Gynecology6 come quelli di peso inferiore al 10° centile di peso alla nascita per sesso per una specifica età gestazionale completa di una data popolazione di riferimento. È comunemente usato come proxy per la restrizione della crescita intrauterina e, in ambienti con un’alta prevalenza di piccoli per l’età gestazionale, è più probabile che sia dovuto alla restrizione della crescita intrauterina fetale.7

I neonati nati piccoli in età gestazionale presentano un rischio di mortalità e di morbilità notevolmente più elevato nel periodo neonatale e oltre. Hanno più probabilità di avere infezioni neonatali, depressione respiratoria perinatale, ittero, policitemia, ipoglicemia, cattiva alimentazione e ipotermia. Queste morbosità a loro volta li pongono a più alto rischio di morte. In un’analisi congiunta del Child Health Epidemiology Reference Group (CHERG), il piccolo per l’età gestazionale è stato associato ad un aumento del rischio di mortalità neonatale e postneonatale (rapporto di rischio 1,83 (intervallo di confidenza del 95% da 1,34 a 2,50) per la mortalità neonatale; 1,90 (da 1,32 a 2,73) per la mortalità infantile postneonatale) rispetto ai neonati nati in età gestazionale (≥10% del peso alla nascita per l’età gestazionale). Il rischio era ancora più elevato tra i nati sia pretermine che piccoli per l’età gestazionale.8 I neonati nati piccoli per l’età gestazionale hanno anche un rischio maggiore di ritardo dello sviluppo neurologico e di scarsa crescitalineare9 , con i neonati a termine e i pretermine che hanno rispettivamente 2,4 e 4,5 volte più probabilità di essere storditi nell’infanzia rispetto ai neonati a termine nati di dimensioni adeguate per l’età gestazionale.10 Fattori di rischio modificabili per i piccoli per l’età gestazionale includono una scarsa nutrizione materna,11 infezioni materne e altre patologie,12 giovani in età materna,13 e breve distanza di nascita.14 Anche la programmazione intrauterina e la modulazione genetica sono state ipotizzate come meccanismi che determinano un piccolo per l’età gestazionale e un aumento del rischio di morbilità più tardi nella vita, predisponendo i neonati a un maggiore rischio di insulino-resistenza, obesità, dislipidemia e ipertensione in età adulta.15
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Le stime epidemiologiche di piccole dimensioni per l’età gestazionale variano sostanzialmente in base alla popolazione di riferimento.17 L’uso di un unico standard di crescita universale rispetto ai riferimenti di crescita specifici etnici locali/nazionali è ancora molto dibattuto.18 Mentre il potenziale genetico di crescita potrebbe essere diverso da una popolazione all’altra,1920 questo contributo è ritenuto da alcuni un ruolo minore nei paesi a basso e medio reddito sulle dimensioni del neonato alla nascita, rispetto all’impatto della denutrizione materna e della morbilità della gravidanza.5 Nell’ambito del CHERG, abbiamo studiato il carico globale dei neonati nati piccoli per l’età gestazionale, il contributo dei rischi di gravidanza e l’impatto potenziale degli interventi preventivi per affrontare i fattori di rischio per ottimizzare la crescita fetale a livello globale. Il progetto INTERGROWTH-21° progetto21 (d’ora in poi denominato Intergrowth) ha stabilito il primo standard internazionale, multietnico, che comprende gravidanze ben datate di otto popolazioni geograficamente definite, e consente un unico standard comune per descrivere la crescita fetale ottimale e aspirazionale in tutto il mondo.21 Lo studio Intergrowth ha rilevato che tra le donne incinte sane con una nutrizione adeguata, la crescita fetale era paragonabile tra le diverse popolazioni in tutto il mondo.22 Pertanto, Intergrowth è stato scelto come standard per questa analisi in senso normativo, per descrivere il carico globale di crescita fetale non ottimale. Scelta di non selezionati, locali, riferimenti alla popolazione nazionale sarebbe semplicemente descrivere la crescita fetale con gli attuali tassi di esposizione alla denutrizione e morbilità della gravidanza nei paesi a basso e medio reddito, e non ci permetterebbe di indirizzare l’ottimizzazione della crescita fetale a livello globale dal punto di vista della salute della popolazione.

La frazione attribuibile alla popolazione riflette l’onere della malattia attribuibile a un fattore di rischio causale se fosse ridotta dall’attuale livello di esposizione a una distribuzione controfattuale minima teorica. Ciò consente di stimare la potenziale riduzione della mortalità se le esposizioni sono state eliminate o, in altre parole, l’attribuzione di morti indirette causate da determinati fattori di rischio. Abbiamo stimato il numero di neonati nati piccoli per l’età gestazionale nei Paesi a basso e medio reddito nel 2012 utilizzando il nuovo standard Intergrowth, il numero di decessi neonatali attribuibili all’essere piccoli per l’età gestazionale in questi Paesi e il numero di decessi neonatali che potrebbero essere evitati riducendo la prevalenza dei piccoli per l’età gestazionale a un livello minimo teorico del 10% in questi Paesi. Abbiamo anche confrontato i nostri risultati con le stime pubblicate in precedenza sulla prevalenza dei piccoli per l’età gestazionale derivate da un riferimento di peso alla nascita negli Stati Uniti.23

Metodi

Ci siamo basati su analisi precedenti del CHERG sull’onere e sul rischio di piccoli per l’età gestazionale e di nascita pretermine nei paesi a basso e medio reddito.82425Nel 2009 è stato istituito un gruppo di ricercatori (CHERG SGA-Preterm Birth Working Group) per condurre una serie di analisi relative ai piccoli per l’età gestazionale e la nascita pretermine. Per identificare i set di dati da includere nelle analisi, abbiamo esaminato Medline, i database regionali dell’OMS (African Index Medicus, LILAS, EMRO), le bibliografie manoscritte e la letteratura grigia per identificare le coorti dei Paesi a basso e medio reddito con informazioni sull’età gestazionale e sul peso alla nascita e che registravano sistematicamente lo stato vitale fino a 28 giorni di vita. Abbiamo incluso set di dati basati sulla popolazione, che rappresentano la maggior parte delle consegne da determinate aree geografiche o bacini di utenza, sia a casa che in strutture. Abbiamo escluso i set di dati con più del 25% di dati mancanti sul peso alla nascita, l’età gestazionale o il follow-up neonatale; il peso misurato solo dopo 72 ore di vita; non ha avuto un follow-up sistematico dello stato vitale nel primo mese di vita; o aveva dati imprecisi sull’età gestazionale (determinati in mesi interi o ritenuti “imprecisi” dai ricercatori dello studio). Tutti i dettagli sul processo di revisione della letteratura e sulla selezione dei set di dati sono stati precedentemente pubblicati dal nostro gruppo di ricerca.8 I ricercatori principali sono stati invitati a condurre analisi individuali o a condividere i loro dati con il gruppo di lavoro. In questa analisi abbiamo incluso 14 coorti di nascita.26272829293031323334353636373839Gli studi originali provenivano da studi prospettici, comprese le coorti di nascita longitudinali (n=4) e gli studi di gravidanza/intervento neonatale (n=10). I set di dati originali e le descrizioni degli studi sono riportati nell’appendice 1. La maggior parte dei set di dati è stata realizzata a partire dal 2000, con tre studi degli anni ’90. Questa analisi esclude i dataset utilizzati nelle precedenti analisi CHERG che erano anteriori al 1990 o che non erano direttamente a disposizione degli analisti per questo studio.8

Nelle analisi pubblicate in precedenza, abbiamo stimato la prevalenza di piccoli per l’età gestazionale e di nascite pretermine nei paesi a basso e medio reddito per l’anno 2010, utilizzando come riferimento la popolazione statunitense del 1991 (US National Center for Health Statistics, n=3-808-689 nati vivi nel 1991)25 e le associazioni di piccoli per l’età gestazionale (definite utilizzando questo riferimento statunitense) e di nascite pretermine con mortalità infantile sia neonatale che postneonatale, rispettivamente.8 Nelle analisi attuali, stimiamo il numero di piccoli per le nascite in età gestazionale e i decessi neonatali attribuibili a questo fenomeno nei Paesi a basso e medio reddito nel 2012, utilizzando lo standard internazionale Intergrowth weight weight internazionale per definire i piccoli per l’età gestazionale.

Definizioni di esposizione

Piccolo per l’età gestazionale è stato definito come un peso alla nascita inferiore al 10° centile per una specifica età gestazionale completa per sesso, utilizzando lo standard Intergrowth.2140I tagli di Intergrowth sono stati tratti da due pubblicazioni, la prima per l’età gestazionale ≥33 settimane21 e la seconda per le <33 settimane di gestazione completate.40 Nelle coorti CHERG, l’età gestazionale è stata stimata con l’ecografia o la migliore stima ostetrica, inclusa l’ecografia in sei studi, la data dell’ultimo periodo mestruale solo per cinque studi, l’esame clinico postnatale (Ballard e Capurro) per due studi e una combinazione in uno studio (vedere l’appendice 1 per maggiori dettagli). Abbiamo anche confrontato questi risultati con i piccoli per l’età gestazionale definita dal riferimento nazionale americano del 1991, utilizzato nell’analisi originale di CHERG.23 La nascita pretermine è stata definita come età gestazionale di <37 settimane completate. Il peso alla nascita basso è stato definito come peso alla nascita <2500 g. Abbiamo creato quattro esposizioni che si escludono a vicenda: termine appropriato per l’età gestazionale (come riferimento), termine small per l’età gestazionale, pretermine appropriato per l’età gestazionale e pretermine small per l’età gestazionale (fig. 1). Il termine small per l’età gestazionale è stato ulteriormente suddiviso in basso peso alla nascita e non in basso peso alla nascita per differenziare il carico di mortalità associato al termine small per i neonati in età gestazionale.

Fig 1 Combinazioni di categorie di esposizione di nascita pretermine, small per l’età gestazionale (SGA), e basso peso alla nascita (LBW, <2500 g). AGA=appropriato per l’età gestazionale

Fig. 1 Combinazioni di categorie di esposizione di nascita pretermine, piccole per l’età gestazionale (SGA) e basso peso alla nascita (LBW, <2500 g). AGA=appropriato per l’età gestazionale

Distribuzione della popolazione di piccoli per età gestazionale e nascita pretermine

CHERG ha stimato in precedenza le prevalenze nazionali e regionali di nascite pretermine24 e piccole per l’età gestazionale per il 201025 e il 201241 utilizzando il riferimento del peso alla nascita della popolazione statunitense del 1991.23 Per stimare la prevalenza di piccoli per l’età gestazionale con lo standardIntergrowth21 , abbiamo calcolato la variazione percentuale di piccoli a termine e pretermine per le nascite in età gestazionale nei 14 set di dati CHERG, confrontando il riferimento della popolazione statunitense con lo standard Intergrowth. Abbiamo effettuato una meta-analisi utilizzando effetti casuali per mettere insieme la variazione percentuale a livello regionale (Asia, Africa, Americhe) e abbiamo moltiplicato il fattore di aggiustamento specifico della regione per le prevalenze a livello nazionale precedentemente stimate di piccoli per l’età gestazionale a partire dal 2012 (vedi appendice 2).42 Abbiamo effettuato un processo simile per calcolare la percentuale di termine small per i neonati in età gestazionale con basso peso alla nascita.

Rapporti di rischio per la mortalità neonatale

La mortalità è stata analizzata nel periodo neonatale (nascita-28 giorni di vita). Per ogni set di dati, abbiamo calcolato i rapporti di rischio per la mortalità neonatale (morte entro i primi 28 giorni di vita) per la nascita pretermine e piccola per l’età gestazionale, classificata utilizzando il riferimento statunitense del 1991 e lo standard Intergrowth.8 Abbiamo messo in comune i rapporti di rischio per la mortalità neonatale per le categorie di piccoli per l’età gestazionale separatamente per ogni riferimento/standard, a livello regionale, con una meta-analisi degli effetti casuali per calcolare i rapporti di rischio messi in comune DerSimonian-Laird e intervalli di confidenza del 95% (vedere appendice 3).

Morti neonatali attribuibili a piccoli per nascita in età gestazionale

Per l’anno 2012 abbiamo utilizzato i tassi di mortalità neonatale del Gruppo Inter-Agenzia per la stima della mortalità infantile43 e i nati vivi della Divisione Popolazione dell’ONU44.

Frazione attribuibile alla popolazione, la “proporzione di casi per un esito di interesse attribuibile a un determinato fattore di rischio” è definita come il (tasso di incidenza nella popolazione – tasso di incidenza nella popolazione – tasso di incidenza nella popolazione non esposta)/tasso di incidenza nella popolazione totale.45 In questo lavoro, abbiamo stimato i decessi neonatali che si verificherebbero se il fattore di rischio causalmente correlato (in questo caso, piccolo per l’età gestazionale) fosse ridotto dal suo attuale livello di esposizione a una distribuzione controfattuale minima teorica. Utilizzando metodi consolidati di valutazione comparativa del rischio46 utilizzati per il carico globale dellamalattia47 , abbiamo stimato il numero totale di decessi neonatali attribuibili ai piccoli per l’età gestazionale, così come il numero di tali decessi che sarebbero evitati se la prevalenza dei piccoli per l’età gestazionale fosse ridotta a un livello minimo teorico del 10% in tutti i paesi a basso e medio reddito, la distribuzione prevista tra le madri a basso rischio, simile alla popolazione Intergrowth. Per la co-occorrenza di pretermine e piccole per l’età gestazionale, il livello minimo teorico di rischio di mortalità era quello di pretermine appropriato per i neonati in età gestazionale per attribuire i decessi relativi solo alle piccole per l’età gestazionale. La frazione attribuibile alla popolazione per le esposizioni a più categorie può essere stimata dall’equazione per la frazione di impatto potenziale (fig. 2).454849Abbiamo calcolato le frazioni di popolazione attribuibili e il numero di decessi neonatali evitati a livello nazionale e poi aggregati per le regioni dell’Obiettivo di Sviluppo del Millennio dell’ONU per 138 paesi a basso e medio reddito.

Fig. 2 Equazione per la frazione di popolazione attribuibile (PAF). Pi=proporzione di popolazione al livello di esposizione i, esposizione attuale; P’i = proporzione della popolazione al livello di esposizione i, livello di esposizione controfattuale o ideale; RR= rapporto di rischio al livello di esposizione i; n=numero di livelli di esposizione

Fig. 2 Equazione per la frazione attribuibile alla popolazione (PAF). Pi=proporzione di popolazione al livello di esposizione i, esposizione attuale; P’i = proporzione della popolazione al livello di esposizione i, livello di esposizione controfattuale o ideale; RR= rapporto di rischio al livello di esposizione i; n=numero di livelli di esposizione

Stime di incertezza della frazione di popolazione attribuibile alla popolazione

I metodi per stimare gli intervalli di incertezza sono stati sviluppati da CHERG utilizzando un approccio bootstrap in contrapposizione alle procedure jackkknife per consentire intervalli di incertezza più plausibili.3 Questi metodi sono descritti in dettaglio nell’appendice 4.

Coinvolgimento del paziente

Questo studio è stato un’analisi secondaria di dati di serie di dati esistenti, che non ha comportato un nuovo contatto diretto con i pazienti. Per tutte le parti di queste analisi di dati secondari, i pazienti, gli assistenti e i non addetti ai lavori non sono stati coinvolti nello sviluppo della domanda di ricerca, nel disegno dello studio o nelle misure di risultato, né nell’interpretazione o nella stesura dei risultati. Alcuni degli studi originali che hanno contribuito a questa analisi hanno incluso il reclutamento di partecipanti da parte di operatori sanitari laici della comunità. I dati di questo studio saranno pubblicati e resi disponibili al pubblico. Gli investigatori potrebbero condividere i risultati con i ministeri della salute locali, i pazienti (inclusi i partecipanti allo studio originale) e le organizzazioni mediche competenti nei rispettivi Paesi in cui sono stati condotti gli studi originali.

Risultati

Piccoli per i nati vivi in età gestazionale nei paesi a basso e medio reddito nel 2012

La tabella 1 e la figura 3 mostrano i numeri stimati e la prevalenza di piccoli per l’età gestazionale tra i nati vivi per l’anno 2012, definiti dallo standard Intergrowth. Le stime a livello nazionale sono disponibili nell’appendice 5. I numeri regionali sono confrontati con le stime utilizzando il riferimento della popolazione statunitense del 1991 nell’appendice 6. Nei Paesi a basso e medio reddito, 23,3 milioni di neonati sono nati piccoli per l’età gestazionale definita dallo standard Intergrowth, con una prevalenza del 19,3%. Il numero e la prevalenza più elevati di tali nascite si sono registrati nell’Asia meridionale, con 12,5 milioni (34,2%) di neonati. La maggior parte (62,7%) dei piccoli per le nascite in età gestazionale è avvenuta nell’Asia meridionale o sudorientale. Si stima che 5,6 milioni di neonati nati nell’Africa subsahariana siano stati piccoli per l’età gestazionale (prevalenza 16,5%).

Fig. 3 Prevalenza dei neonati nati piccoli per l’età gestazionale (SGA) tra i nati vivi nei Paesi a basso e medio reddito nel 2012, per regione UN-MDG. LBW=basso peso alla nascita (<2500 g)

Il numero totale di piccoli nati in età gestazionale è stato stimato inferiore del 27% quando abbiamo utilizzato lo standard Intergrowth rispetto al riferimento della popolazione statunitense (appendice 6). La differenza maggiore in termini assoluti è stata nel numero di piccoli per i neonati in età gestazionale che pesavano più di 2500 g (18,8 milioni secondo il riferimento statunitense del 1991 rispetto a 11,2 milioni con lo standard Intergrowth, 41% di riduzione). La maggiore riduzione relativa è stata tra i neonati pretermine (47% in meno con Intergrowth).

Fig. 3 Prevalenza dei neonati nati piccoli per l’età gestazionale (SGA) tra i nati vivi nei Paesi a basso e medio reddito nel 2012, per regione UN-MDG. LBW=basso peso alla nascita (<2500 g)

Morti neonatali attribuibili a piccoli per età gestazionale nel 2012

Si stima che 606.500 decessi neonatali (21,9% dei decessi neonatali) nei Paesi a basso e medio reddito siano attribuibili al fatto di essere nati piccoli per l’età gestazionale nel 2012, come definito con lo standard Intergrowth (tabella 2, fig. 4). In totale, 410-600 sono stati tra i nati piccoli a termine per i neonati in età gestazionale, la maggioranza con peso <2500 g, e una stima di 195-900 decessi neonatali tra i piccoli pretermine per i neonati in età gestazionale. Il maggior numero di decessi neonatali attribuibili ai piccoli in età gestazionale è stato registrato nell’Asia meridionale, dove la prevalenza dei piccoli in età gestazionale è stata più alta (34%) e il 26% dei decessi neonatali è stato attribuito a questo fattore di rischio. Circa la metà dei decessi neonatali attribuibili ai piccoli per l’età gestazionale (322.700) si è verificata nell’Asia meridionale o sudorientale. Le stime a livello nazionale sono riportate nell’appendice 7.

Fig. 4 Percentuale dei decessi neonatali totali attribuibili ai neonati nati piccoli in età gestazionale (SGA) nei Paesi a basso e medio reddito nel 2012 per regione UN-MDG. LBW=basso peso alla nascita (<2500 g)

Rispetto alla popolazione statunitense del 1991, il numero totale di decessi neonatali attribuibili ai piccoli per età gestazionale con lo standard Intergrowth era inferiore di circa il 21% (appendice 8). C’è stata anche una riduzione relativamente grande (48%) del numero di decessi neonatali attribuiti ai piccoli per l’età gestazionale nei neonati a termine che pesavano ≥2500 g e nei neonati pretermine piccoli per l’età gestazionale (42%) con la classificazione Intergrowth, in gran parte a causa della minore prevalenza di nascite in questi gruppi con lo standard Intergrowth.

La tabella 3 elenca i 10 Paesi con il maggior numero di decessi stimati nei neonati nati piccoli per l’età gestazionale nel 2012. Il numero più alto è stato registrato in India, dove nel 2012 sono nati 9,1 milioni di neonati di questo tipo (36,5% dei nati vivi), con 202-300 decessi neonatali attribuibili. Anche il Pakistan e la Nigeria hanno avuto un numero elevato di bambini nati piccoli per l’età gestazionale (1,7 milioni in Pakistan, 1,1 milioni in Nigeria)25 e di decessi neonatali attribuibili (rispettivamente 53-700 e 51-800). Le percentuali più alte di decessi neonatali attribuibili ai piccoli in età gestazionale sono state registrate in Sudan (28,7%), Pakistan (26,5%) e India (26,0%).

In un contesto internazionale e multietnico di nutrizione e salute ottimale in gravidanza, ci aspetteremmo che il 10% dei neonati nasca piccolo per l’età gestazionale. La riduzione della prevalenza di piccoli per l’età gestazionale dal 19,3% al 10,0% nei paesi a basso e medio reddito potrebbe ridurre il totale dei decessi neonatali del 9,2% (254-600 decessi neonatali; intervallo di incertezza da 164-800 a 449-700, appendice 9). L’impatto maggiore sulle vite neonatali salvate si vedrebbe in India (n=109.000), Pakistan (27.000), Nigeria (21.000) ed Etiopia (21.000).

Fig. 4 Percentuale dei decessi neonatali totali attribuibili ai neonati nati piccoli in età gestazionale (SGA) nei Paesi a basso e medio reddito nel 2012 per regione UN-MDG. LBW=basso peso alla nascita (<2500 g)

Discussione

Il nostro studio riporta le prime stime globali del carico dei piccoli per l’età gestazionale tra i nati vivi e il contributo dei piccoli per l’età gestazionale come fattore di rischio per (o causa indiretta di) mortalità neonatale con lo standard Intergrowth, per l’anno 2012. Stimiamo che nei Paesi a basso e medio reddito, 23,3 milioni di neonati (19,3%) sono nati piccoli per l’età gestazionale (11,2 milioni a termine e non a basso peso alla nascita, 10,7 milioni a termine e a basso peso alla nascita, 1,5 milioni pretermine), e circa 606.500 decessi neonatali (21,9%) sono attribuibili alla nascita piccola per l’età gestazionale. L’onere maggiore si è registrato nell’Asia meridionale, dove fino al 34% dei neonati potrebbe nascere piccolo per l’età gestazionale e il 26% dei decessi neonatali sono stati attribuibili a bambini piccoli per l’età gestazionale. Se la prevalenza di piccoli per l’età gestazionale fosse ridotta ad un livello del 10% (la prevalenza che ci si aspetterebbe in una popolazione internazionale con un’alimentazione e una salute ottimali in gravidanza) in tutti i paesi a basso e medio reddito, si potrebbe evitare una stima del 9,2% dei decessi neonatali (n=254-600).

In questa analisi, abbiamo usato lo standard Intergrowth per classificare i piccoli per i neonati in età gestazionale2150 perché il nostro obiettivo primario era quello di determinare il carico globale di crescita fetale non ottimale, aspirando a uno scenario in cui tutte le esigenze nutrizionali e di salute delle madri sono soddisfatte. C’è ancora un ampio dibattito, tuttavia, sull’uso di un unico standard universale rispetto agli standard di crescita fetale etnici specifici o personalizzati, e se la popolazione di Intergrowth era troppo selettiva. Mentre il potenziale genetico per la crescita può differire tra le popolazioni, pensiamo che nei paesi a basso e medio reddito queste differenze svolgono un ruolo minore rispetto alla variabilità molto più grande nello stato nutrizionale materno e la salute in gravidanza.5 Intergrowth ha mostrato nella loro coorte (n = 20-486) che i feti in donne in gravidanza sane e ben nutrite provenienti da otto diverse regioni geografiche sono cresciuti in modo simile in diverse regioni geografiche.2122Inoltre, i pesi alla nascita neonatale di Intergrowth sono paragonabili agli standard di crescita infantile dell’OMS per i neonati a termine.21 Abbiamo quindi scelto lo standard Intergrowth come standard normativo più appropriato per descrivere il peso globale della crescita fetale non ottimale e l’impatto sulla popolazione degli interventi di salute pubblica per affrontare questo problema.

C’è anche un argomento, tuttavia, per l’uso di riferimenti etnici specifici alla crescita fetale. Nei Paesi Bassi, Visser e colleghi hanno pubblicato le curve di riferimento del peso alla nascita della popolazione e hanno mostrato che i bambini hindustani olandesi avevano sistematicamente un peso alla nascita inferiore a quello di altri gruppi etnici, fino a 300 g in determinate settimane gestazionali.51 Due studi recenti che hanno utilizzato dati longitudinali ad ultrasuoni nelle popolazioni a basso rischio ostetrico hanno mostrato differenze etniche nella crescita fetale, misurate con l’ecografia del peso fetale stimato.1920 Lo studio NICHD sulla crescita fetale negli Stati Uniti ha incluso le donne a basso rischio ostetrico e ha rilevato differenze significative nel peso fetale stimato dopo 20 settimane, con un peso inferiore tra le donne ispaniche, asiatiche e nere rispetto alle donne bianche non ispaniche.19 Lo studio longitudinale multinazionale dell’OMS sulle misurazioni biometriche a ultrasuoni e sul peso fetale stimato comprendeva gravidanze a basso rischio provenienti da 10 Paesi e ha riportato differenze significative nel peso fetale stimato e nel peso alla nascita tra i vari Paesi, con il peso mediano alla nascita più basso in India.20 Ci sono differenze che potrebbero spiegare le discrepanze tra questi studi e Intergrowth. Intergrowth ha avuto criteri nutrizionali più severi come l’esclusione delle madri con altezza <153 cm, mentre il NICHD e l’OMS non hanno escluso le madri in base all’altezza. Questi ultimi studi sono stati anche di dimensioni del campione più piccole, erano basati principalmente sul peso fetale stimato ad ultrasuoni, e non hanno ancora pubblicato gli standard di peso alla nascita. L’uso di standard di peso alla nascita a livello individuale e personalizzati che tengono conto dell’etnia e delle caratteristiche materne (altezza, peso, parità) ha permesso di identificare in modo più accurato i piccoli in età gestazionale per i neonati a rischio di parto morto o di mortalità neonatale in Nuova Zelanda.52 L’applicazione di grafici personalizzati, tuttavia, non è possibile per le stime del livello di popolazione, e tali grafici includono anche fattori di rischio targetable per i piccoli in età gestazionale nelle loro previsioni di crescita (per esempio, la denutrizione materna).

I riferimenti nazionali o etnici sono spesso messi in discussione dal fatto che sono sviluppati a partire dalla popolazione locale e non sono selezionati, comprese tutte le gravidanze e le morbilità esistenti di una popolazione locale o di un bacino di utenza. Sebbene descrivano i modelli locali di crescita fetale, essi includono anche gravidanze affette da denutrizione e patologie come infezioni (per esempio malaria, sifilide) e ipertensione. Pertanto, piccolo per l’età gestazionale definisce semplicemente il 10% più basso di queste popolazioni, ma questa classificazione non identifica i molti altri neonati affetti da scarsa crescita. L’uso di curve locali determina una prevalenza predefinita di piccoli per l’età gestazionale prossima al 10%, indipendentemente dallo stato di salute e dallo stato nutrizionale di una popolazione. Ad esempio, con il riferimento Bhatia che è stato sviluppato per i neonati singoli nati vivi in India,53 il numero stimato di neonati nati piccoli per l’età gestazionale in Asia meridionale per il 2012 si ridurrebbe a 3,8 milioni di neonati (10,5% dei nati vivi) nell’anno 2012,17 rispetto ai 12,5 milioni (34%) con lo standard Intergrowth.

La riduzione del peso alla nascita del 10° centile di Intergrowth è stata generalmente di 150-200 g in meno nelle settimane gestazionali rispetto alla popolazione di riferimento nazionale statunitense comunemente citata. Ad esempio, per i ragazzi nati dopo 37 settimane gestazionali completate, il 10° centile era di 2380 g (Intergrowth) contro i 2596 g (popolazione di riferimento statunitense).54 L’uso dello standard Intergrowth ha ridotto il numero di neonati classificati come piccoli per l’età gestazionale di un relativo 27% in totale rispetto alla popolazione di riferimento statunitense del 1991, in particolare i neonati a termine di peso ≥2500 g e i prematuri tardivi (33-37 settimane). Con una riduzione del peso alla nascita inferiore, lo standard Intergrowth ha identificato una popolazione a rischio più elevata.

La coesistenza di prematurità e di piccole dimensioni per l’età gestazionale pone i neonati ad un rischio sostanzialmente, e potenzialmente sinergico, più elevato di morbilità e di mortalità neonatale54 rispetto alle loro controparti che vivono la prematurità o di piccole dimensioni per la sola età gestazionale. Ogni anno, si stima che ogni anno nascano 1,5 milioni di neonati sia pretermine che piccoli per l’età gestazionale, e questi piccoli neonati ad alto rischio sono una priorità assoluta per gli interventi di salute pubblica. Le stime relative ai neonati nati sia pretermine che piccoli per l’età gestazionale sono state le più influenzate dalla scelta dello standard di crescita. I riferimenti del peso alla nascita della popolazione precedente, come il riferimento statunitense utilizzato nel nostro studio, hanno incluso tutte le gravidanze. In confronto, lo studio Intergrowth ha escluso le gravidanze in donne affette da patologie, il che significa che le nascite pretermine causate da patologie materne comuni nelle popolazioni statunitensi, come l’obesità e il diabete gestazionale, sono state eliminate dalla popolazione dello studio. Ciò ha portato a un minor numero di nascite pretermine e le nascite pretermine catturate rappresentavano un sottoinsieme più sano. Lo standard di Intergrowth aveva una riduzione del peso alla nascita inferiore di 10 centesimi, soprattutto per le età gestazionali più basse, quindi le nostre stime per i piccoli per l’età gestazionale tra le nascite pretermine erano del 47% più basse con lo standard Intergrowth rispetto agli Stati Uniti di riferimento.8

La prevenzione primaria della restrizione della crescita intrauterina nei paesi a basso e medio reddito è un importante obiettivo di intervento, in particolare nell’Asia meridionale, dove la prevalenza è elevata. Le cause della restrizione della crescita intrauterina variano a seconda dell’impostazione. Mentre si prevede che la carenza nutrizionale sia il maggiore contribuente nei paesi a basso e medio reddito, ci sono altri meccanismi causali, come le infezioni materne, l’insufficienza placentare, la morbilità della gravidanza e le esposizioni ambientali che contribuiscono in questi contesti. Saranno necessarie ulteriori ricerche sull’epidemiologia specifica del paese o della regione e su soluzioni appropriate e specifiche per il contesto per affrontare efficacemente la prevenzione primaria. Un obiettivo più immediato è la copertura e la qualità degli interventi per gestire le morbilità dei neonati nati piccoli per l’età gestazionale, che andranno a beneficio anche dei neonati pretermine. Si stima che l’80% dei decessi neonatali si verifichi in neonati di piccole dimensioni (piccoli per l’età gestazionale e/o pretermine).41 Piccoli per l’età gestazionale i neonati in età gestazionale hanno un rischio maggiore di depressione respiratoria perinatale55 a causa di insufficienza uteroplacentare cronica56 e di infezioni postnatali dovute allo sviluppo ritardato del sistema immunitario.57 Interventi come la rianimazione neonatale, la gestione della sepsi, l’antisepsi da clorexidina del cordone ombelicale e il sostegno all’allattamento al seno precoce potrebbero mirare con successo alla riduzione della mortalità associata ai piccoli per l’età gestazionale. Anche l’effetto della cura della madre canguro nei neonati a termine nati piccoli per l’età gestazionale merita un’ulteriore valutazione.

Limitazioni

I set di dati CHERG avevano diverse limitazioni. Molte delle coorti erano studi basati sulla comunità con alcuni dati mancanti sul peso alla nascita; tuttavia, abbiamo incluso solo insiemi di dati con quantità limitate di dati mancanti e peso misurato entro 72 ore dalla nascita, utilizzando rigorosi criteri di inclusione a priori riportati altrove.8 Inoltre, i dati erano disponibili solo da paesi selezionati all’interno di regioni e quindi potrebbero non essere rappresentativi dell’intera regione. Abbiamo quindi utilizzato coefficienti di rischio regionali comuni, con l’obiettivo di aumentare la generalizzabilità delle stime, la prevalenza a livello nazionale e i tassi di mortalità. Sono necessari sforzi concertati per migliorare la copertura e la qualità dei dati sul peso alla nascita nei Paesi a basso e medio reddito, in particolare nell’Asia meridionale e nell’Africa subsahariana, dove oltre la metà dei neonati non viene mai pesata alla nascita.58 Un’altra limitazione è stata l’eterogeneità e la qualità delle misure dell’età gestazionale. Le misure ecografiche non erano disponibili nella maggior parte degli studi, e gli altri studi hanno utilizzato la data dell’ultimo periodo mestruale o la valutazione clinica del neonato. Tre studi, in cui la data dell’ultimo periodo mestruale è stata raccolta durante la sorveglianza di routine della gravidanza, sono probabilmente più accurati.59 La datazione dell’età gestazionale rimane un grosso ostacolo per la ricerca e i progetti programmatici nei Paesi a basso e medio reddito. Metodi accurati e fattibili di datazione dell’età gestazionale saranno necessari in futuro in questi paesi per migliorare la nostra comprensione epidemiologica del peso del parto pretermine e piccolo per l’età gestazionale. Infine, le nostre analisi hanno rappresentato solo l’onere dell’SGA tra i bambini nati vivi. La restrizione della crescita intrauterina è un’importante causa di mortinatalità e non è rappresentata in questa analisi.

Conclusioni

Abbiamo stimato che 23,3 milioni di neonati (19,3%) sono nati piccoli per l’età gestazionale e che 606.500 (21,9%) decessi neonatali sono attribuibili a piccoli per l’età gestazionale nei Paesi a basso e medio reddito nel 2012. L’onere maggiore si è avuto nell’Asia meridionale, dove il 34% dei neonati è nato piccolo per l’età gestazionale e 289-700 decessi neonatali sono stati attribuibili a piccoli per l’età gestazionale. Al di là del periodo neonatale, i neonati piccoli per l’età gestazionale sono a maggior rischio di incorrere in una morbilità successiva nell’infanzia, tra cui una scarsa crescita lineare e malattie croniche non trasmissibili in età adulta, un onere grande ma non quantificato. Il superamento delle barriere di attuazione e l’aumento della copertura di interventi collaudati per prevenire la restrizione della crescita fetale e migliorare la sopravvivenza dei neonati piccoli sono priorità chiave per ridurre la mortalità neonatale nei paesi a basso e medio reddito.

Ciò che è già noto su questo argomento

1. I neonati nati piccoli in età gestazionale sono a rischio di mortalità neonatale
2. Piccolo per l’età gestazionale è molto diffuso nei paesi a basso e medio reddito, in particolare nell’Asia meridionale
3. Le precedenti stime globali di piccole dimensioni per l’età gestazionale hanno utilizzato i dati sulla nascita dal vivo degli Stati Uniti 1991 come riferimento per il peso alla nascita.

Cosa aggiunge questo studio

1. Si stima che nel 2012 siano nati piccoli 23,3 milioni di neonati (intervallo di incertezza compreso tra 17,6 milioni e 31,9 milioni; 19,3% dei nati vivi) in età gestazionale nei paesi a basso e medio reddito, con lo standard INTERGROWTH-21°, il primo standard internazionale, multietnico, di peso alla nascita, come riferimento
2. Nei Paesi a basso e medio reddito nel 2012, 606.500 (21,9%) (da 495.000 a 773.000) decessi neonatali sono stati attribuiti a piccoli per età gestazionale
3. L’onere maggiore si è avuto nell’Asia meridionale, dove la prevalenza di piccoli per l’età gestazionale è stata la più alta (34%) e la frazione di popolazione attribuibile alle morti neonatali attribuibili è stata del 26%.

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