Sorveglianza di sicurezza post-sicurezza del vaccino Zoster ricombinante (Shingrix) – Stati Uniti, ottobre 2017-giugno 2018

Il vaccino zoster ricombinante (RZV; Shingrix), un vaccino adiuvante a base di glicoproteine, è stato autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) e raccomandato dal Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione per adulti di età ≥50 anni nell’ottobre 2017 (1). Il vaccino zoster in vivo precedentemente autorizzato (ZVL; Zostavax) è raccomandato per gli adulti di età ≥60 anni. RZV viene somministrato per via intramuscolare in serie di 2 dosi, con un intervallo di 2-6 mesi tra una dose e l’altra. Negli studi clinici di prelicenziamento, l’85% dei 6.773 partecipanti allo studio vaccinato ha riportato reazioni locali o sistemiche dopo aver ricevuto RZV, con circa il 17% che ha avuto una reazione di grado 3 (eritema o indurimento >3,5 pollici o sintomi sistemici che interferiscono con la normale attività). Tuttavia, i tassi di eventi avversi gravi (ad esempio, ospedalizzazione, prolungamento del ricovero ospedaliero esistente, malattia potenzialmente letale, invalidità permanente, anomalia congenita o difetto alla nascita o morte) sono stati simili nei gruppi RZV e placebo (2). Dopo la concessione della licenza, CDC e FDA hanno iniziato il monitoraggio della sicurezza di RZV nel Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) (3). Nei primi 8 mesi di utilizzo, quando sono state distribuite circa 3,2 milioni di dosi di RZV (GlaxoSmithKline, comunicazione personale, 2018), VAERS ha ricevuto complessivamente 4.381 segnalazioni di eventi avversi, 130 (3,0%) dei quali classificati come gravi. Tra i segni e i sintomi comunemente riportati vi sono la piressia (febbre) (1.034; 23,6%), il dolore del sito di iniezione (985; 22,5%) e l’eritema del sito di iniezione (880; 20,1%). Nelle segnalazioni di eventi avversi o di eventi avversi gravi non sono stati rilevati schemi inattesi. I risultati del monitoraggio precoce del RZV sono coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici di prelicenza.

VAERS è un sistema nazionale di sorveglianza passiva per gli eventi avversi dopo la somministrazione di vaccini con licenza statunitense ed è co-somministrato da CDC e FDA (3). VAERS accetta le relazioni dei fornitori di assistenza sanitaria, dei produttori di vaccini e del pubblico. I segni e i sintomi di ogni evento avverso sono codificati utilizzando la terminologia del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (3). Un singolo rapporto VAERS potrebbe essere assegnato a più di un Termine Preferenziale MedDRA*; questi termini non sono necessariamente diagnosi confermate dal punto di vista medico. I rapporti VAERS sono classificati come “gravi” secondo il Code of Federal Regulations Title 21 Section 600.80.^† Le cartelle cliniche sono richieste per le segnalazioni di eventi avversi gravi, compresi i risultati dell’autopsia e i certificati di morte per i decessi segnalati.

Gli investigatori del CDC e della FDA hanno condotto analisi descrittive dei rapporti a VAERS che coinvolgono RZV per il periodo 20 ottobre 2017-30 giugno 2018. I medici hanno esaminato i rapporti (così come le cartelle cliniche e altra documentazione, se disponibile) per 22 esiti predefiniti, che includevano condizioni di interesse generale per la sicurezza del vaccino e condizioni identificate come possibili o preoccupazioni teoriche sulla sicurezza da studi clinici pre-licenziati (Tabella supplementare 1, https://stacks.cdc.gov/view/cdc/62214) (Tabella supplementare 2, https://stacks.cdc.gov/view/cdc/62215). Quando disponibili, durante le revisioni sono state applicate definizioni standardizzate della Collaborazione di Brighton (4). Poiché il numero di dose in una serie di vaccinazioni è spesso mancante o riportato in modo incoerente in VAERS, questa informazione non è stata analizzata. Gli errori di vaccinazione sono stati identificati applicando una strategia di ricerca degli errori precedentemente utilizzata (5) e comprendeva eventuali segnalazioni con età del destinatario <50 anni o via di somministrazione sottocutanea. Sono stati utilizzati metodi empirici di data mining bayesiani per identificare accoppiamenti RZV-evento avverso che sono stati riportati almeno due volte più frequentemente di quanto riportato in tutti gli altri vaccini con licenza statunitense nel database VAERS (3).

Durante il periodo analitico, VAERS ha ricevuto 4.381 segnalazioni di RZV(Tabella 1), per un tasso di 136 segnalazioni ogni 100.000 dosi distribuite; tra queste, 130 (3,0%) sono state classificate come gravi (quattro segnalazioni gravi ogni 100.000 dosi distribuite). Le donne sono state classificate come 2.870 (65,5%). Per 4.167 rapporti (95,1%), l’RZV è stato l’unico vaccino somministrato. La maggior parte delle segnalazioni è stata presentata da professionisti del settore sanitario (1.661; 37,9%) e dal produttore del vaccino (1.661; 37,9%). La piressia è stata segnalata con maggiore frequenza (1.034; 23,6%)(Tabella 2). Altri sintomi sistemici, come brividi, cefalea, stanchezza e mialgia, sono stati comunemente riportati, così come le reazioni del sito di iniezione. I segni e i sintomi riportati erano simili sia che il RZV fosse somministrato da solo che in combinazione con altri vaccini. L’intervallo medio tra la ricezione del RZV e l’insorgenza di segni o sintomi era di 1 giorno (cioè il giorno dopo la vaccinazione). Le persone di età compresa tra i 50 e i 69 anni hanno riportato un’alta percentuale di segni e sintomi sistemici, come piressia (29,1%), brividi (24,6%) e cefalea (21,3%), mentre le persone di età ≥70 anni hanno riportato un’alta frequenza di sintomi locali, come eritema del sito di iniezione (22,5%) e dolore (21,5%).

Sono stati segnalati sette decessi confermati dopo la ricezione di RZV. Secondo i referti autoptici, i certificati di morte o le cartelle cliniche, l’età media deceduta era di 65 anni (range = 61-86 anni) e l’intervallo tra la vaccinazione e la morte variava da 6 ore a 6 settimane. La causa di morte in quattro persone è stata la malattia cardiovascolare, tre delle quali presentavano molteplici fattori di rischio cardiaco. Due persone, entrambe immunosoppresse, sono morte per shock settico. Un decesso è avvenuto in una donna (di 86 anni) che è morta in seguito a una caduta.

Gli esiti più comunemente riportati e prespecificati (Tabella supplementare 2, https://stacks.cdc.gov/view/cdc/62215) sono stati l’herpes zoster (196; 4,5%; 6,1 rapporti per 100.000 dosi di RZV distribuite; 14 rapporti hanno specificato precedenti casi di herpes zoster) e nevralgie post-terpetiche (49; 1,1%; 1,5 rapporti per 100.000 dosi di RZV distribuite; sei rapporti hanno specificato precedenti casi di nevralgie post-terpetiche). I rimanenti risultati prespecificati rappresentavano ciascuno <0,5% del totale dei rapporti.

Complessivamente, 230 rapporti hanno descritto errori di vaccinazione; alcuni rapporti hanno descritto più di un errore nello stesso rapporto(Tabella 3). La maggior parte degli errori di vaccinazione (143; 62,2%) erano errori di somministrazione, e tra questi, l’errore più frequente era la via di somministrazione non corretta (108; 75,5% degli errori di somministrazione), con RZV somministrato per via sottocutanea piuttosto che intramuscolare. RZV viene fornito con due fiale che devono essere combinate prima della somministrazione. Una fiala contiene l’antigene liofilizzato, e l’altra contiene il componente adiuvante della sospensione AS01B (liquido) che viene miscelato con il contenuto della prima fiala. Tra le 19 segnalazioni che documentano errori nella preparazione del prodotto, otto comprendevano la somministrazione del solo adiuvante AS01B; 11 segnalavano la miscelazione dell’antigene liofilizzato RZV con il diluente sbagliato, tra cui acqua sterile (sei), diluente ZVL (quattro), e un diluente non specificato non corretto (uno). Ventisei rapporti hanno descritto la somministrazione di RZV a pazienti di età inferiore ai 50 anni; 15 di questi rapporti non sono stati codificati come errori, ma sono stati identificati attraverso il campo dell’età del paziente sul modulo VAERS, e quindi potrebbero rappresentare decisioni cliniche di utilizzare il vaccino off-label piuttosto che un errore di pratica. Tra le 24 segnalazioni di somministrazione della “dose errata”, 12 hanno riportato un “ciclo di vaccinazione incompleto”, compresi sei casi in cui gli operatori sanitari hanno consigliato ai pazienti che hanno sperimentato eventi avversi comuni e previsti (ad esempio, reazioni nel sito di iniezione, gonfiore del braccio, febbre e affaticamento) di rinunciare alla seconda dose di RZV dopo la prima dose di RZV. Sebbene codificati come errori, questi rapporti potrebbero rappresentare decisioni cliniche da parte degli operatori sanitari di non vaccinare, nonostante la mancanza di una chiara precauzione o controindicazione. Nessun abbinamento di eventi RZV-evento avverso ha raggiunto la soglia statistica per un riscontro empirico bayesiano di un potenziale segnale di sicurezza.

Discussione

Sebbene i dati VAERS siano soggetti alle limitazioni inerenti alla sorveglianza passiva, i dati di sicurezza iniziali del monitoraggio VAERS durante i primi 8 mesi di utilizzo del RZV sono coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici di prelicenziamento (2,6,7). Nessun evento avverso segnalato per RZV è stato sproporzionato rispetto agli schemi di segnalazione degli eventi avversi osservati per altri vaccini nel database VAERS. I rapporti per gli esiti predefiniti sono generalmente coerenti con i modelli di segnalazione osservati per altri vaccini nel VAERS e probabilmente rappresentano eventi temporalmente associati che si stanno verificando come incidenza di fondo nella popolazione generale.

I dati di sorveglianza passiva non favoriscono il confronto diretto tra i vaccini, ma le osservazioni dei modelli di segnalazione possono rivelare somiglianze e differenze generali. Reazioni del sito di iniezione sono state comunemente segnalate sia per i vaccini RZV che per quelli ZVL. Herpes zoster ed eruzione cutanea sono stati comunemente riportati per la ZVL, mentre reazioni sistemiche tra cui piressia e brividi sono state comunemente riportate per la RZV. I tassi di segnalazione per il RZV sono stati 136 per 100.000 dosi distribuite (tutte le segnalazioni di eventi avversi) e 4,0 per 100.000 (segnalazioni di eventi avversi gravi) contro 106 e 4,4, rispettivamente, per la ZVL (8). Poiché il numero di dosi in serie (cioè la prima o la seconda) non è riportato in VAERS, il numero di rapporti che rappresentano la prima o la seconda esposizione di una persona all’RZV è sconosciuto. Da notare che gli errori che coinvolgono la somministrazione sottocutanea di RZV (il vaccino è autorizzato per l’iniezione intramuscolare) potrebbe riflettere la confusione con le procedure di somministrazione per ZVL, che viene somministrato per via sottocutanea.

Diversi rapporti suggeriscono che gli operatori sanitari hanno preso decisioni cliniche di non somministrare la seconda dose di RZV dopo aver osservato reazioni locali o sistemiche nei pazienti. Negli studi clinici, circa il 17% dei pazienti affetti da RZV ha avuto reazioni di grado 3 (2,6,7); questi episodi si sono auto-limitati e si sono risolti in pochi giorni. I fornitori dovrebbero aspettarsi tali reazioni in molti dei loro pazienti e consigliarli di conseguenza. L’efficacia di una singola dose di RZV non è stata studiata.

CDC e FDA continueranno a monitorare attentamente la sicurezza del RZV. Mentre i dati iniziali sulla sicurezza del RZV sono rassicuranti, il vaccino è ancora nel periodo iniziale di assunzione. La comprensione della sicurezza di RZV progredirà con l’aumento dell’uso e con la disponibilità di dati aggiuntivi da VAERS e dal monitoraggio sequenziale quasi in tempo reale nel Vaccine Safety Datalink di CDC (9).

Cosa si sa già su questo argomento?

Il vaccino zoster ricombinante (RZV), un vaccino contro l’herpes zoster altamente efficace, autorizzato nell’ottobre 2017, è raccomandato per gli adulti di età ≥50 anni. Negli studi clinici, le reazioni vaccinali locali e sistemiche sono state comuni.

Cosa viene aggiunto da questo rapporto?

I primi risultati del monitoraggio della sicurezza del RZV sono coerenti con i dati degli studi clinici pre-licenziati. Gli eventi avversi gravi erano rari e non sono stati rilevati schemi inaspettati.

Quali sono le implicazioni per la pratica della salute pubblica?

Gli operatori sanitari e i pazienti possono essere rassicurati dai dati iniziali di sicurezza post-licenza di RZV. Consigliare i pazienti di aspettarsi reazioni avverse autolimitate come dolore, gonfiore e arrossamento nel sito di iniezione, febbre, brividi e dolori corporei potrebbe alleviare le preoccupazioni e incoraggiare il completamento della serie RZV a 2 dosi.

References

1. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices for use of herpes zoster vaccines.. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018; 67:103-8. DOI | PubMed
2. .. Publisher Full Text
3. Safety monitoring in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS).. Vaccine. 2015; 33:4398-405. DOI | PubMed
4. 2005. Publisher Full Text
5. Vaccination errors reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System, (VAERS) United States, 2000–2013.. Vaccine. 2015; 33:3171-8. DOI | PubMed
6. ZOE-50 Study Group. Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults.. N Engl J Med. 2015; 372:2087-96. DOI | PubMed
7. ZOE-70 Study Group. Efficacy of the herpes zoster subunit vaccine in adults 70 years of age or older.. N Engl J Med. 2016; 375:1019-32. DOI | PubMed
8. Post-licensure safety surveillance of zoster vaccine live (Zostavax®) in the United States, Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2006–2015.. Hum Vaccin Immunother. 2018; 14:1963-9. DOI | PubMed
9. Vaccine Safety Datalink Rapid Cycle Analysis Team. Real-time vaccine safety surveillance for the early detection of adverse events.. Med Care. 2007; 45(Supl 2):S89-95. DOI | PubMed