Sviluppo e validazione di algoritmi di previsione del rischio QRISK3 per stimare il rischio futuro di malattie cardiovascolari: studio prospettico di coorte

Introduzione

Il primo modello QRISK per stimare il rischio di malattie cardiovascolari a 10 anni è stato pubblicato nel 2007.1 È stato seguito da un modello aggiornato (QRISK2) nel 2008, che comprendeva l’origine etnica e ulteriori fattori di rischio (diabete di tipo 2, artrite reumatoide, fibrillazione atriale e malattie renali croniche). Da allora, QRISK2 è stato aggiornato annualmente e ricalibrato all’ultima versione del database QResearch2; anche la fascia di età in cui si applica è stata estesa da 35-74 anni a 25-84 anni, il diabete di tipo 1 è stato incluso come variabile separata, il fumo è valutato a cinque livelli invece che a due, e il punteggio di Townsend è stato aggiornato utilizzando i valori più recenti del censimento del 2011. Ciò contribuisce a garantire che gli algoritmi riflettano i cambiamenti nelle caratteristiche della popolazione (come i cambiamenti nella prevalenza del fumo, nell’indice di massa corporea o la diminuzione dell’incidenza delle malattie cardiovascolari) e il miglioramento della qualità dei dati (come una migliore registrazione dei fattori di rischio e il collegamento dei dati alle statistiche degli episodi ospedalieri3, che ha aumentato l’accertamento degli eventi cardiovascolari4). Gli algoritmi QRISK sono stati validati da noi stessi e da altri in gruppi indipendenti di pazienti utilizzando database di cure primarie del Regno Unito come QResearch,4 Clinical Practice Research Datalink (CPRD),4 The Health Improvement Network (THIN),56789e coorti cliniche101112 così come in popolazioni internazionali.1314Il loro uso è stato valutato in studi osservazionali,15 valutazioni del rapporto costo-efficacia,16 e in studi clinici.17
18

QRISK2 è ora utilizzato in tutto il servizio sanitario inglese (NHS England) ed è raccomandato nel NHS Quality and Outcomes Framework19 , guida del National Institute of Health and Care Excellence,20e NHS Health Check.21 QRISK2 è utilizzato anche in contesti di salute sul lavoro e a livello internazionale, con oltre due milioni di visite sul sito web QRISK(www.qrisk.org). Nel 2014 è stata pubblicata una nuova linea guida del NICE sulla modificazione dei lipidi e la valutazione del rischio cardiovascolare.20 Questa linea guida ha evidenziato una serie di condizioni associate all’aumento del rischio cardiovascolare che potrebbero non essere completamente catturate da QRISK2, tra cui HIV/AIDS, malattie renali al terzo stadio, lupus eritematoso sistemico (LES), gravi malattie mentali e l’uso di antipsicotici o corticosteroidi atipici.20 Queste condizioni non sono specificamente identificate all’interno di QRISK2, il che può portare a sottovalutare il rischio nei gruppi di pazienti interessati. Inoltre, una ricerca pubblicata di recente ha evidenziato un aumento del rischio cardiovascolare e una potenziale importanza prognostica per la disfunzione erettile,222324 l‘emicrania,25 e la variabilità della pressione sanguigna.26 Abbiamo quindi derivato e convalidato una nuova versione degli algoritmi, QRISK3, per determinare se questi fattori debbano essere incorporati negli algoritmi per migliorare la stima del rischio cardiovascolare per questi pazienti.

Metodi

Progettazione dello studio e fonte dei dati

Utilizzando la banca dati QResearch (versione 41) abbiamo intrapreso uno studio di coorte in un’ampia popolazione di pazienti di assistenza primaria. Abbiamo incluso tutti gli studi in Inghilterra che hanno utilizzato il sistema informatico EMIS per almeno un anno e abbiamo assegnato a caso tre quarti degli studi al dataset di derivazione e il resto a un dataset di convalida. Abbiamo identificato una coorte aperta di pazienti di età compresa tra i 25 e gli 84 anni registrati presso gli studi tra il 1° gennaio 1998 e il 31 dicembre 2015. I pazienti sono stati esclusi se non avevano un punteggio Townsend correlato al codice postale (in quanto questi di solito derivano da pazienti che si trasferiscono in case di nuova costruzione con nuovi codici postali non ancora collegati a dati sulla deprivazione o da pazienti senza fissa dimora o senza residenza permanente), avevano malattie cardiovascolari preesistenti (su registri di medicina generale o su registri ospedalieri collegati), o utilizzavano statine prescritte all’ingresso della coorte. Abbiamo determinato una data di ingresso in coorte per ogni paziente, che era l’ultima delle seguenti: 25° compleanno, data di registrazione presso lo studio più un anno, data di installazione del sistema informatico dello studio più un anno o data di inizio dello studio (1° gennaio 1998). I pazienti sono stati censurati alla prima data di diagnosi di malattie cardiovascolari, morte, cancellazione dallo studio, ultimo caricamento di dati computerizzati o data di fine studio (31 dicembre 2015).

Risultati

Il nostro risultato è stata la malattia cardiovascolare, che è stato definito come un risultato composito di malattia coronarica, ictus ischemico, o attacco ischemico transitorio. Il database QResearch è collegato, a livello di singolo paziente, ai dati sui ricoveri ospedalieri (Hospital Episode Statistics) e ai dati sulla mortalità ottenuti dall’Ufficio Nazionale di Statistica. I record sono collegati utilizzando un numero NHS pseudonimo specifico della banca dati QResearch. La registrazione dei numeri NHS è valida e completa per il 99,8% dei pazienti con dati su QResearch, il 99,9% per i record di mortalità ONS e il 98% per i record di ricoveri ospedalieri.327Abbiamo classificato i pazienti come affetti da malattie cardiovascolari se c’era una registrazione del codice clinico pertinente nella loro cartella clinica generale, nella cartella clinica ospedaliera collegata o nella cartella di mortalità collegata. Abbiamo utilizzato i codici di lettura per identificare i casi di malattie cardiovascolari dalla cartella clinica generale. I codici Read sono elencati nella tabella 1 dell’appendice web. Abbiamo utilizzato i codici clinici ICD-10 (classificazione internazionale delle malattie, decima revisione) per identificare i casi dai registri ospedalieri e di mortalità ad eccezione dei tre anni tra il 1° gennaio 1998 e il 31 dicembre 2000, quando l’ICD-9 era in uso per i registri di mortalità. I codici ICD-10 utilizzati sono stati G45 (attacco ischemico transitorio e sindromi correlate), I20 (angina pectoris), I21 (infarto miocardico acuto), I22 (infarto miocardico successivo), I23 (complicazioni dopo l’infarto del miocardio), I24 (altre cardiopatie ischemiche acute), I25 (cardiopatie ischemiche croniche), I63 (infarto cerebrale) e I64 (ictus non specificato come emorragia o infarto). I corrispondenti codici ICD-9 utilizzati sono stati 410, 411, 412, 413, 414, 434 e 436. I dati di medicina generale e i dati relativi alla mortalità e alle statistiche sugli episodi ospedalieri erano disponibili fino al 31 dicembre 2015. Abbiamo utilizzato la prima data registrata di malattia cardiovascolare su una qualsiasi delle tre fonti di dati come data di esito.

Variabili predittive

Abbiamo esaminato le variabili predittive nel riquadro 1 sulla base di fattori di rischio accertati già inclusi nella versione attuale di QRISK2 e di nuove variabili candidate evidenziate in letteratura o nelle linee guida dell’Istituto Nazionale per l’Eccellenza Sanitaria e Cura.

Dal registro della medicina generale abbiamo estratto i dati per i fattori demografici, le diagnosi cliniche e i valori clinici. Per i valori clinici (pressione arteriosa sistolica e indice di massa corporea) e lo stato di fumo abbiamo ottenuto i valori più recenti registrati prima della data di riferimento. Abbiamo selezionato il valore più vicino alla voce della coorte per il colesterolo totale: il rapporto di colesterolo lipoproteico ad alta densità, limitando i valori dopo la data di riferimento a quelli prima che il paziente avesse una diagnosi di malattia cardiovascolare o fosse censurato, e prima di qualsiasi prescrizione di statine. Per valutare la variabilità della pressione arteriosa sistolica, abbiamo identificato tutti i valori della pressione arteriosa sistolica registrati nei cinque anni precedenti l’ingresso nello studio e abbiamo calcolato la deviazione standard dove c’erano due o più valori registrati. L’uso di farmaci al basale è stato definito come almeno due prescrizioni, con la più recente non più di 28 giorni prima della data di ingresso nella coorte. Tutte le altre variabili predittive si basavano sulle ultime informazioni registrate nel registro della medicina generale prima dell’ingresso nella coorte.

Riquadro 1: Variabili utilizzate negli algoritmi QRISK

Variabili esistenti da QRISK2-2017

Età all’ingresso dello studio (linea di base)

Origine etnica (nove categorie)

Deprivazione (misurata dal punteggio di Townsend, dove valori più alti indicano livelli più alti di deprivazione materiale)

Pressione sanguigna sistolica

Indice di massa corporea

Colesterolo totale: rapporto colesterolo lipoproteico ad alta densità

Stato di fumo (non fumatore, ex fumatore, fumatore leggero (1-9/giorno), fumatore moderato (10-19/giorno), o fumatore pesante (≥20/giorno))

Storia familiare di malattia coronarica in un parente di primo grado di età inferiore ai 60 anni

Diabete (tipo 1, tipo 2 o non diabete)

Ipertensione trattata (diagnosi di ipertensione e trattamento con almeno un farmaco antipertensivo)

Artrite reumatoide (diagnosi di artrite reumatoide, sindrome di Felty, sindrome di Caplan, insorgenza della malattia di Still o poliartropatia infiammatoria non altrimenti specificata)

Fibrillazione atriale (compresa la fibrillazione atriale, flutter atriale e fibrillazione atriale parossistica)

Malattie renali croniche (stadio 4 o 5) e malattie renali croniche maggiori (tra cui sindrome nefrotica, glomerulonefrite cronica, pielonefrite cronica, dialisi renale e trapianto renale)

Fattori di rischio nuovi o modificati considerati

Ampliamento della definizione di malattia renale cronica (per includere la diagnosi registrata dal medico di medicina generale di malattia renale cronica stadio 3 oltre agli stadi 4 e 5, nonché le principali malattie renali croniche)

Misura della variabilità della pressione sanguigna sistolica (deviazione standard delle misure ripetute)

Diagnosi di emicrania (compresa emicrania classica, emicrania atipica, emicrania addominale, cefalea a grappolo, emicrania basilare, emicrania emiplegica ed emicrania con o senza aura)

Uso di corticosteroidi(British National Formulary (BNF) capitolo 6.3.2, compresi prednisolone orale o parenterale, betamethasone, cortisone, depo-medrone, desametasone, deflazacort, efcortesol, idrocortisone, metilprednisolone o triamcinolone)

Lupus eritematoso sistemico (compresa la diagnosi di LES, lupus eritematoso diffuso o malattia di Libman-Sack)

Uso antipsicotico “atipico” di seconda generazione (tra cui amisulpride, aripiprazolo, clozapina, lurasidone, olanzapina, paliperidone, quetiapina, risperidone, sertindolo o zotepina)

Diagnosi di gravi malattie mentali (tra cui psicosi, schizofrenia o malattia affettiva bipolare)

Diagnosi di HIV o AIDS

Diagnosi della disfunzione erettile o trattamento della disfunzione erettile (BNF capitolo 7.4.5 comprendente alprostadil, inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, papaverina o fentolamina)

Derivazione e convalida dei modelli

Abbiamo sviluppato e convalidato gli algoritmi di previsione del rischio utilizzando metodi consolidati1581028 ed eseguito un’analisi iniziale basata su pazienti con variabili complete. Per la nostra analisi principale, abbiamo utilizzato l’imputazione multipla con equazioni concatenate per sostituire i valori mancanti per l’indice di massa corporea, la pressione sanguigna sistolica, la deviazione standard della pressione sanguigna sistolica, il colesterolo sierico, il colesterolo lipoproteico ad alta densità e lo stato di fumo e abbiamo utilizzato questi valori nelle nostre analisi principali.29303132Abbiamo registrato i valori trasformati per le variabili continue che non erano normalmente distribuite per l’inclusione nel modello di imputazione, in modo che i valori imputati corrispondessero meglio alla distribuzione dei valori osservati. Sono state effettuate cinque imputazioni in quanto ciò ha un’efficienza relativamente elevata33 ed è stato un approccio pragmatico che ha tenuto conto della dimensione dei set di dati e della capacità dei server e del software disponibili. Nel modello di imputazione abbiamo incluso tutte le variabili predittive, insieme ai termini di interazione dell’età, lo stimatore Nelson-Aalen del rischio cumulativo di base e l’indicatore di risultato.

I modelli di rischio proporzionali di Cox sono stati utilizzati per stimare i coefficienti per ogni fattore di rischio nelle donne e negli uomini separatamente. Abbiamo usato le regole di Rubin per combinare i risultati attraverso i set di dati imputati.34 I polinomi frazionari35 sono stati utilizzati per modellare relazioni di rischio non lineari con variabili continue utilizzando dati di pazienti con valori registrati per ricavare i termini polinomiali frazionari. Inizialmente abbiamo montato modelli completi. Per coerenza, abbiamo incluso variabili da modelli QRISK2 esistenti e poi abbiamo mantenuto variabili aggiuntive se avevano un rapporto di rischio aggiustato inferiore a 0,90 o superiore a 1,10 (per le variabili binarie) ed erano statisticamente significative a livello 0,01. Abbiamo sviluppato tre modelli principali. Il modello A contiene le stesse variabili dell’ultima versione di QRISK2-2017. Il modello B include le variabili aggiuntive che soddisfano i nostri criteri di inclusione, ma non la deviazione standard dei valori sistolici sistolici sistolici. Il modello C è lo stesso del modello B, ma include la deviazione standard dei valori sistolici sistolici della pressione sanguigna. Abbiamo esaminato le interazioni tra le nuove variabili predittive e l’età all’ingresso dello studio e abbiamo incluso interazioni significative nei modelli B e C insieme alle interazioni già incluse nel QRISK2.

Dai modelli finali abbiamo utilizzato i coefficienti di regressione per ogni variabile come pesi, che abbiamo combinato con la funzione di sopravvivenza della linea di base valutata fino a 15 anni per ricavare equazioni di rischio in un periodo di 15 anni di follow-up.36 Ciò ci ha permesso di ricavare stime di rischio per ogni anno di follow-up, con particolare attenzione alle stime di rischio a 10 anni. Abbiamo stimato la funzione baseline survivor basata su valori zero di variabili continue centrate, con tutti i valori dei predittori binari impostati a zero.

Convalida dei modelli

Nella coorte di convalida abbiamo usato l’imputazione multipla per sostituire i valori mancanti per l’indice di massa corporea, la pressione sanguigna sistolica, la deviazione standard della pressione sanguigna sistolica, il colesterolo sierico, il colesterolo lipoproteico ad alta densità e lo stato di fumo. Abbiamo effettuato cinque imputazioni. Le equazioni di rischio per le donne e gli uomini ottenute dalla coorte di derivazione per i modelli A, B e C sono state applicate alla coorte di convalida e sono state calcolate le misure di discriminazione. Come negli studi precedenti,4 abbiamo calcolato i valori R2 (la variazione spiegata dove valori più alti indicano una maggiore proporzione di variazione nel tempo della diagnosi di malattie cardiovascolari è spiegata dal modello 37), la statistica D38 (una misura della discriminazione dove valori più alti indicano una migliore discriminazione), e la statistica C di Harrell a 10 anni e li abbiamo combinati tra i set di dati utilizzando le regole di Rubin. La statistica C di Harrell39è una misura di discriminazione che è simile all’area sotto una curva caratteristica operativa del ricevitore, ma tiene conto della natura censurata dei dati.

Abbiamo valutato la calibrazione (confrontando il rischio medio previsto a 10 anni con il rischio osservato di un decimo del rischio previsto). I rischi osservati sono stati ottenuti utilizzando le stime di Kaplan-Meier valutate a 10 anni. Abbiamo anche valutato le prestazioni in ogni gruppo di età (<40, 40-59, ≥60 anni), sottogruppo di origine etnica e ogni sottogruppo di comorbilità e trattamento. Le prestazioni sono state valutate anche calcolando le statistiche C di Harrell nelle singole pratiche generali e combinando i risultati utilizzando tecniche meta-analitiche per il confronto con uno studio precedente di QRISK2.9

Statistiche di riclassificazione

In linea con le attuali linee guida del NICE,20 abbiamo classificato i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari se il loro rischio a 10 anni era pari o superiore al 10%. Abbiamo confrontato i rischi previsti per i nostri modelli finali (QRISK3) con l’ultima versione di QRISK2-2017 per determinare la percentuale di pazienti che sarebbero stati riclassificati a questa soglia in base a ciascun modello. Tra i pazienti riclassificati abbiamo anche calcolato i rischi osservati di malattie cardiovascolari a 10 anni con il metodo Kaplan-Meier.

Per massimizzare la potenza e la generalizzabilità dei risultati abbiamo utilizzato tutti i pazienti rilevanti del database. Per tutte le analisi è stata utilizzata la STATA (versione 14). Lo studio ha aderito alla dichiarazione TRIPOD (Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis) per la segnalazione.40

Coinvolgimento del paziente

Negli ultimi 10 anni dalla pubblicazione originale di QRISK1 si è discusso a lungo sui metodi di valutazione del rischio cardiovascolare. Ciò ha incluso una serie di consultazioni pubbliche con le parti interessate in relazione agli aggiornamenti delle linee guida del NICE sulla modificazione deilipidi20 , del NHS Quality and Outcomes Framework e del NHS Health Check.21 Abbiamo quindi deciso di concentrarci sulle questioni evidenziate nelle linee guida del NICE e nella letteratura piuttosto che consultare i pazienti o i gruppi professionali. Abbiamo deciso che sarebbe stato più trasparente ed efficace discutere l’aggiunta di nuove variabili una volta pubblicato il documento e quantificato il contributo relativo dei singoli fattori di rischio. Data la diffusione dell’implementazione di QRISK2 in tutto il NHS e la sua inclusione nelle linee guida, ciò avrebbe dato il tempo per avere un feedback da una serie di stakeholder (inclusi gruppi di pazienti e associazioni di beneficenza) su quali cambiamenti sarebbero stati più vantaggiosi e su come i miglioramenti avrebbero potuto essere implementati.

Risultati

Popolazione studiata

Nel complesso, 1309 pratiche che contribuiscono al database di QResearch in Inghilterra hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione. Di queste, 981 sono state assegnate in modo casuale al dataset di derivazione e il resto (n=328) a una coorte di convalida. Per la coorte di derivazione abbiamo identificato 8-602-833 pazienti di età compresa tra i 25 e gli 84 anni. Abbiamo escluso 31 433 (0,4%) con nessun punteggio Townsend registrato, 344 669 (4,0%) con una diagnosi di malattia cardiovascolare al baseline registrata sul record di medicina generale o Hospital Episode Statistics, e 336 928 (3,9%) statine prescritte al baseline. Complessivamente, nell’analisi di derivazione sono stati inclusi 7 889 803 pazienti.

Per la coorte di validazione abbiamo identificato 2-918-82 pazienti di età compresa tra i 25 e gli 84 anni. Abbiamo escluso 13-862 (0,5%) con nessun punteggio Townsend registrato, 118-057 (4,0%) con una diagnosi di malattia cardiovascolare registrata sul record di medicina generale o Hospital Episode Statistics, e 114-865 (3,9%) statine prescritte al basale. In totale, nell’analisi di convalida sono stati inclusi 2.671.298 pazienti.

Caratteristiche di base

La tabella 1 mostra le caratteristiche di base di uomini e donne nelle coorti di derivazione e di convalida. Nella coorte di derivazione, l’origine etnica autoassegnata è stata registrata per il 64,9% delle donne e il 59,7% degli uomini, lo stato di fumo per l’85,0% e il 77,7%, la pressione sanguigna sistolica per l’82,8% e il 68,3%, l’indice di massa corporea per il 72,8% e il 64,0%, rispettivamente, e il colesterolo totale: rapporto colesterolo lipoproteico ad alta densità per il 39,8% e il 37,9%, rispettivamente. Informazioni complete per lo stato di fumo, la pressione sanguigna sistolica, l’indice di massa corporea e il colesterolo totale: il rapporto di colesterolo lipoproteico ad alta densità è stato fornito per il 28,5% delle donne e il 24,6% degli uomini. Sono state registrate almeno due pressioni sistoliche per il 77,7% delle donne e il 64,0% degli uomini, da cui sono state calcolate le deviazioni standard. Questi valori erano simili ai valori corrispondenti per entrambi i sessi nella coorte di convalida (tabella 1).

La tabella 1 mostra anche le comorbidità all’ingresso dello studio. Per le nuove variabili di interesse, sono state registrate gravi malattie mentali per il 6,8% delle donne e il 4,3% degli uomini, emicrania per il 6,4% e il 2,7%, rispettivamente, malattie renali croniche (stadio 3, 4 o 5) per lo 0,5% e lo 0,3%, rispettivamente; sono stati prescritti antipsicotici atipici per lo 0,5% delle donne e degli uomini, e sono stati prescritti corticosteroidi per il 2,4% e l’1,5%, rispettivamente, e il 2,3% degli uomini ha avuto una diagnosi o un trattamento per la disfunzione erettile. Il LES è stato registrato per lo 0,1% delle donne e meno dello 0,1% degli uomini e l’HIV/AIDS per lo 0,1% delle donne e lo 0,2% degli uomini. La media dei valori più recenti della pressione arteriosa sistolica è stata di 123,2 mm Hg nelle donne e 129,2 mm Hg negli uomini e la media delle deviazioni standard dei valori ripetuti della pressione arteriosa sistolica è stata di 9,3 nelle donne e 9,9 negli uomini.

Tassi di incidenza delle malattie cardiovascolari

La tabella 2 mostra il numero di pazienti con una nuova diagnosi di malattia cardiovascolare durante il follow-up per fascia d’età (intervalli di cinque anni) nelle donne e negli uomini della coorte di derivazione in base ai record morali della medicina generale, dell’ospedale e dell’Ufficio Nazionale di Statistica collegati. Nella coorte di derivazione, abbiamo identificato 363-565 casi di malattia cardiovascolare incidente derivanti da 50,8 milioni di anni di osservazione. L’incidenza delle malattie cardiovascolari è aumentata notevolmente per fascia d’età e i valori sono stati più alti negli uomini che nelle donne per tutte le fasce d’età. La tabella 2 nell’appendice web mostra una ripartizione simile per nove gruppi etnici. Ad esempio, si sono verificati 4758 eventi in donne e uomini indiani derivanti da 8-819-17 anni di osservazione per persona e 417 eventi in donne e uomini cinesi derivanti da 210-267 anni di osservazione per persona.

La tabella 3 dell’appendice web mostra la fonte dei dati che per prima cosa hanno identificato l’evento incidente per tipo di evento nella coorte di derivazione. Mostra anche il numero e la percentuale di casi che sono stati identificati solo utilizzando i dati di medicina generale senza alcuna successiva evidenza di malattia cardiovascolare sui registri ospedalieri o di mortalità. Dei 363-565 eventi incidenti, 78-327 (21,5%) erano infarto miocardico, 152-141 (41,8%) erano angina, 49-504 (13,6%) erano attacchi ischemici transitori e 83-593 (23,0%) erano ictus ischemici. Complessivamente, il 92-936 (25,6% di tutti i 363-565 eventi) sono stati registrati solo sul registro della medicina generale, con la condizione più comune che è rappresentata dall’attacco ischemico transitorio (27-227 eventi).

Il follow-up mediano nella coorte di derivazione era di 4,4 anni (intervallo interquartile 1,6-10,8) e 2-141 pazienti hanno avuto 10 anni o più di follow-up e 1-90-704 hanno avuto 15 anni o più di follow-up. Dei 7 889 803 pazienti della coorte di derivazione, 696 387 (8,8%) hanno iniziato ad usare le statine dopo l’ingresso nella coorte e prima di avere una nuova diagnosi di malattia cardiovascolare o di essere censurata. Dei 50 764-868 anni di follow-up per persona, 46 940777 anni per persona erano esenti dall’uso di statine (92,5%).

Nella coorte di validazione, il follow-up mediano era di 4,4 anni (intervallo interquartile 1,6-10,8) e 728 704 pazienti avevano 10 anni o più di follow-up e 380 387 avevano 15 anni o più di follow-up.

Variabili predittive

La tabella 3 mostra i rapporti di pericolo corretti per le donne nella coorte di derivazione e la tabella 4 mostra i valori corrispondenti per gli uomini. Tra i nuovi fattori di rischio, tutti soddisfano i nostri criteri di inclusione del modello, ad eccezione dell’HIV/AIDS, che è stato associato a un aumento del rischio del 25% nelle donne e del 17% negli uomini, ma questi non sono statisticamente significativi a livello di 0,01. Il modello A è l’ultima versione di QRISK2 (2017). Il modello B include le variabili aggiuntive che soddisfano i nostri criteri di inclusione. Il modello C è lo stesso del modello B, tranne per il fatto che include la deviazione standard dei valori sistolici sistolici della pressione sanguigna.

La figura supplementare mostra i grafici dei rapporti di pericolo corretti per il modello B per i termini polinomiali frazionari per l’età e l’indice di massa corporea, nonché i termini di interazione tra l’età e le variabili predittive rilevanti, come elencato nelle note a piè di pagina delle tabelle 3 e 4. Per le nuove variabili di interesse del modello B, l’emicrania è stata associata ad un aumento del 36% del rischio di malattie cardiovascolari per le donne e del 29% per gli uomini, i corticosteroidi sono stati associati ad un aumento dell’82% del rischio per le donne e del 58% per gli uomini, il LES è stato associato ad un aumento del 115% del rischio per le donne e del 55% per gli uomini, gli antipsicotici atipici sono stati associati ad un aumento del 29% del rischio per le donne e del 15% per gli uomini, le malattie mentali gravi sono state associate ad un aumento del 14% del rischio per le donne e del 13% per gli uomini. La disfunzione erettile era associata a un aumento del rischio del 25%. Laddove ci sono state interazioni con l’età, questi valori si riferiscono ai rischi valutati alle età medie. L’elenco completo delle interazioni per età è mostrato nelle note a piè di pagina delle tabelle 3 e 4. Per le nuove variabili, ci sono state interazioni statisticamente significative tra età ed emicrania, così come l’età e l’uso di corticosteroidi in entrambi i sessi. Nelle donne, c’è stata anche un’interazione statisticamente significativa tra età e LES. Negli uomini, c’è stata anche un’interazione statisticamente significativa tra età e disfunzione erettile. Per ciascuna di queste interazioni, i rapporti di pericolo per i predittori erano più alti in età più giovane rispetto alle età più avanzate, ad eccezione della disfunzione erettile negli uomini, dove i rapporti di pericolo erano più alti per gli uomini di età intorno ai 45 anni e poi è diminuito gradualmente con l’aumentare dell’età.

Per il modello C, la deviazione standard dei valori della pressione arteriosa sistolica è stata inclusa nel modello oltre al singolo valore più recente della pressione arteriosa sistolica. Complessivamente, un aumento di 10 unità della deviazione standard della pressione arteriosa sistolica è stato associato a un aumento dell’8% del rischio di malattie cardiovascolari nelle donne (tabella 3) e dell’11% negli uomini (tabella 4).

Le tabelle 4 e 5 nell’appendice web mostrano i risultati delle analisi di casi completi per i modelli B e C, rispettivamente per le donne e per gli uomini (cioè i risultati basati su pazienti con dati completi). I rapporti di rischio associati al colesterolo totale: rapporto di colesterolo lipoproteico ad alta densità, pressione sanguigna sistolica e deviazione standard della pressione sanguigna sistolica erano simili a quelli ottenuti nei modelli principali utilizzando dati imputati moltiplicati.

Convalida

Discriminazione

La tabella 5 mostra le prestazioni di ciascun algoritmo nella coorte di convalida per le donne e gli uomini per ciascuno dei modelli A, B e C. Per il modello B nelle donne, l’algoritmo ha spiegato il 59,5% della variazione nel tempo della diagnosi di malattia cardiovascolare (R2), la statistica D era 2,48, e la statistica C di Harrell era 0,88. I valori corrispondenti per gli uomini erano 54,8%, 2,26 e 0,86. Le misure delle prestazioni sono state simili per tutti e tre i modelli.

La tabella 6 nell’appendice web mostra le statistiche di validazione del modello B in vari sottogruppi, tra cui tre gruppi di età, gruppi etnici, e in quelli con comorbidità specifiche. I valori di performance più alti per origine etnica sono stati registrati nelle donne cinesi (R2=64,7%; D=2,77; Harrell’s C=0,91) e i valori più bassi nelle donne caraibiche (R2=51^,6%; D=2,11; Harrell’s C=0,85). I valori di performance sono stati più alti nella fascia d’età più giovane (25-39 anni) e più bassi nella fascia d’età più anziana (60-84 anni).

Per il sottogruppo di donne con diabete di tipo 1 la R2 era del 47,3%, la D era di 1,94 e la C di Harrell era di 0,82. I valori corrispondenti per gli uomini con diabete di tipo 1 erano 45,6%, 1,87 e 0,80. Per il sottogruppo di donne con diabete di tipo 2 il R2 era del 25,2%, il D era di 1,19 e il C di Harrell era di 0,70. I valori corrispondenti per gli uomini con diabete di tipo 2 erano 22,9%, 1,12 e 0,70.

La Figura 1 mostra i grafici ad imbuto della statistica C di Harrell per il modello B attraverso le 328 pratiche della coorte di convalida. I grafici ad imbuto mostrano la statistica C di Harrell per ogni pratica generale rispetto al numero di eventi cardiovascolari in ogni pratica nelle donne e negli uomini separatamente. Le pratiche con meno eventi cardiovascolari hanno avuto una variazione più ampia nella statistica C rispetto alle pratiche con più eventi. La statistica C riassuntiva (media) per le donne è stata di 0,874 (intervallo di confidenza del 95% da 0,869 a 0,880) da una meta-analisi degli effetti casuali. Il valore I2 (cioè la percentuale di variazione totale della statistica C dovuta all’eterogeneità tra le pratiche) è stato del 93,3%. L’intervallo di previsione del 95% circa per la statistica C reale nelle donne in una nuova pratica è stato di 0,79 a 0,96. La statistica C sintetica per gli uomini è stata di 0,851 (intervallo di confidenza del 95%, da 0,847 a 0,855) da una meta-analisi degli effetti casuali. Il valore I2 è stato dell’84,2%. L’intervallo di previsione approssimativo del 95% per la vera statistica C negli uomini in una nuova pratica era da 0,79 a 0,91.

Fig 1 Trame ad imbuto delle prestazioni di discriminazione (statistica C di Harrell) in 328 pratiche generali

Fig. 1 Trame ad imbuto delle prestazioni di discriminazione (statistica C di Harrell) in 328 pratiche generali

Taratura

Nelle donne, il rischio medio previsto a 10 anni era del 4,7% per i modelli A, B e C. Il rischio osservato a 10 anni era del 5,8% (intervallo di confidenza del 95% dal 5,8% al 5,9%). Negli uomini, il rischio medio previsto a 10 anni è stato del 6,4% per i modelli A, B e C. Il rischio osservato a 10 anni è stato del 7,5% (intervallo di confidenza dal 7,5% al 7,6%). La figura 2 mostra i rischi medi previsti e i rischi osservati a 10 anni per 10 del rischio previsto, applicando ciascun algoritmo a tutte le donne e gli uomini della coorte di convalida e a gruppi di età separati (25-39, 40-59 e 60-84 anni). C’è stata una stretta corrispondenza tra i rischi medi previsti e i rischi osservati all’interno di ogni modello 10 in generale e in ogni gruppo di età nelle donne e negli uomini, il che indica che gli algoritmi sono stati ben calibrati. L’eccezione è stata fatta per le persone di età compresa tra i 25 e i 39 anni, dove i rischi medi previsti erano leggermente superiori ai rischi osservati.

Fig. 2 Rischio di malattie cardiovascolari previsto e osservato a 10 anni di rischio di malattia cardiovascolare entro il 10o del rischio previsto

Fig. 2 Rischio di malattie cardiovascolari previsto e osservato a 10 anni di rischio di malattia cardiovascolare entro il decimo del rischio previsto

Riclassificazione

Complessivamente, nella coorte di validazione c’erano 2.671.298 pazienti. Di questi, 458-263 (17,2%) avevano un punteggio di rischio a 10 anni o superiore al 10% utilizzando il modello A; 458-869 (17,2%) utilizzando il modello B e 458-868 (17,2%) utilizzando il modello C.

Utilizzando il modello A, il numero di pazienti con un punteggio di rischio a 10 anni o più del 15% è stato di 308-130 (11,5%) e con un rischio del 20% di più è stato di 214-451 (8,0%). I numeri corrispondenti per i modelli B e C erano simili.

Su 458 263 pazienti con un punteggio di rischio previsto a 10 anni o più del 10% utilizzando il modello A, 10 948 (2,4%) sarebbero stati riclassificati come a basso rischio (rischio previsto <10% in 10 anni) utilizzando il modello B. Il rischio osservato a 10 anni tra questi pazienti riclassificati era del 10,3% (intervallo di confidenza del 95% dal 9,6% all’11,1%), appena sopra la soglia del 10%. Al contrario, dei 213-35 classificati a basso rischio (rischio previsto <10% su 10 anni) secondo il modello A, 11 554 (0,5%) sarebbero riclassificati ad alto rischio secondo il modello B. Il rischio osservato a 10 anni tra questi pazienti riclassificati è stato del 12,2% (11,4% al 13,1%), al di sopra della soglia del 10%.

Dei 458-869 pazienti con un punteggio di rischio previsto a 10 anni pari o superiore al 10% utilizzando il modello B, 9102 (2,0%) sarebbero riclassificati come a basso rischio utilizzando il modello C. Il rischio osservato a 10 anni tra questi pazienti riclassificati è stato del 9,6% (intervallo di confidenza del 95%, da 8,9% a 10,5%), marginalmente al di sotto della soglia del 10%. Al contrario, dei 213 429 con un punteggio di rischio previsto a 10 anni inferiore al 10% utilizzando il modello B, 9101 (2,4%) sarebbe riclassificato come ad alto rischio utilizzando il modello C. Il rischio osservato a 10 anni tra questi pazienti riclassificati è stato del 10,7% (9,9% a 11,6%), marginalmente al di sopra della soglia del 10%.

Esempi clinici

La tabella 6 mostra esempi clinici in cui l’uso del modello A, B o C comporterebbe una riclassificazione al di sopra o al di sotto della soglia del 10%. Le figure 3 e 4 mostrano le schermate della calcolatrice web aggiornata con un esempio clinico che si può trovare all’indirizzo www.qrisk.org.

Fig 3 Rischio a 10 anni del 22,5% sulla base del modello C per un uomo bianco, di 44 anni, fumatore incallito, colesterolo totale: rapporto colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL) di 2, pressione sanguigna sistolica di 132 mm Hg, deviazione standard della pressione sanguigna sistolica di 10 mm Hg, indice di massa corporea di 31,22, fibrillazione atriale, disfunzione erettile, emicrania e uso di steroidi.

Fig 4 Rapporto di rischio a 10 anni del 7,5% basato sul modello C per l’uomo bianco, di 44 anni, fumatore pesante, colesterolo totale: rapporto di colesterolo lipoproteico ad alta densità di 2, pressione sanguigna sistolica di 132 mm Hg, deviazione standard della pressione sanguigna sistolica di 0, indice di massa corporea di 31,22, emicrania, uso di steroidi, nessuna fibrillazione atriale, e nessuna disfunzione erettile

Fig 3 Rischio a 10 anni del 22,5% sulla base del modello C per un uomo bianco, di 44 anni, fumatore incallito, colesterolo totale: rapporto colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL) di 2, pressione sanguigna sistolica di 132 mm Hg, deviazione standard della pressione sanguigna sistolica di 10 mm Hg, indice di massa corporea di 31,22, fibrillazione atriale, disfunzione erettile, emicrania e uso di steroidi

Fig 4 Rapporto di rischio a 10 anni del 7,5% basato sul modello C per l’uomo bianco, di 44 anni, fumatore pesante, colesterolo totale: rapporto di colesterolo lipoproteico ad alta densità di 2, pressione sanguigna sistolica di 132 mm Hg, deviazione standard della pressione sanguigna sistolica di 0, indice di massa corporea di 31,22, emicrania, uso di steroidi, nessuna fibrillazione atriale, e nessuna disfunzione erettile

Discussione

Abbiamo sviluppato e convalidato algoritmi aggiornati (QRISK3) per prevedere il rischio di malattie cardiovascolari a 10 anni nelle donne e negli uomini di età compresa tra i 25 e gli 84 anni. Gli algoritmi incorporano le variabili predittive stabilite da QRISK2 e nuove variabili associate all’aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Queste includono una definizione estesa di malattia renale cronica per includere le malattie renali croniche stadio 3, emicrania, uso di corticosteroidi, lupus eritematoso sistemico (LES), uso di antipsicotici atipici, grave malattia mentale, disfunzione erettile, e una misura della variabilità della pressione sanguigna (deviazione standard dei valori ripetuti). Abbiamo prodotto tre modelli finali principali: il modello A, che include le stesse variabili e coefficienti della versione attuale di QRISK2-2017; il modello B, che include le nuove variabili e l’ultimo valore della pressione arteriosa sistolica ed è per l’uso dove è disponibile solo la lettura corrente; e il nostro modello preferito C, che include inoltre una misura della variabilità della pressione arteriosa che può essere più adatta per l’integrazione in sistemi informatici di medicina generale dove è probabile che siano disponibili valori longitudinali ripetuti. Anche se in termini di popolazione le prestazioni complessive di tutti e tre i modelli sono simili, per coloro che hanno una o più delle condizioni incluse nei modelli più recenti, il fatto di prendere in considerazione il rischio aggiuntivo potrebbe comportare la differenza tra l’assunzione o meno del trattamento di riduzione del rischio. È improbabile che l’aumento della complessità influisca sull’adozione dei nuovi modelli, poiché questi sono progettati per essere calcolati automaticamente dalla cartella clinica elettronica del paziente.

Confronti con la letteratura

I rapporti di rischio delle nuove variabili di rischio incluse nei nostri modelli finali sono simili, sia per grandezza che per direzione, a quelli riportati in altri studi.25

Emicrania

Sufficienti prove fisiopatologiche ed epidemiologiche hanno ora accumulato per alcuni esperti di proporre che l’emicrania dovrebbe essere incluso come un marcatore per future malattie cardiovascolari.41 I nostri risultati confermano questa tesi, poiché abbiamo scoperto che l’emicrania è stata associata a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari del 36% per le donne e del 29% per gli uomini (modello B). Ciò è coerente con l’aumento del rischio del 42% in 27-840 donne di 45 anni e oltre nello Studio sulla salute delle donne42 econ l’ aumento del rischio del 50% riportato in un recente studio su 115-541 donne di 25-42 anni reclutate nello Studio sulla salute delle infermiere II.25 Nel nostro studio, l’emicrania è stata registrata nel 6,4% delle donne e nel 2,7% degli uomini. Questo dato è inferiore al 16% riportato nello studio Nurse’s Health Study II25e al 18,4% nello studio Women’s Health Study42 e potrebbe riflettere differenze nella selezione della coorte, nel setting clinico, nei modelli di consulenza, nei criteri diagnostici o nella registrazione delle diagnosi. Ad esempio, il nostro studio si basa sulle cartelle cliniche raccolte di routine e utilizza le diagnosi registrate dai medici prima dell’ingresso nella coorte. Al contrario, lo Studio sulla salute degli infermieri II ha utilizzato questionari di auto-relazione in tre punti temporali in un periodo di sei anni. Il nostro studio, che comprende anche gli uomini, è molto più ampio rispetto agli studi precedenti.2542Anche se il nostro studio può essere più rappresentativo della popolazione generale rispetto ai pazienti reclutati in uno studio, è anche suscettibile di pregiudizi di accertamento. Questo sarebbe il caso se non tutti i pazienti affetti da emicrania visitassero il proprio medico di base e non tutte le diagnosi fossero registrate. Al contrario, lo Studio sulla salute degli infermieri II e lo Studio sulla salute delle donne possono essere soggetti a pregiudizi di richiamo a causa dell’uso di questionari auto-segnalati che indagano sulle diagnosi storiche. Inoltre, la nostra definizione di emicrania comprendeva una serie di sottotipi, quindi non è possibile dire quali di questi sono associati al rischio aggiuntivo di essere classificati come emicrania. Per esempio, la maggior parte del rischio potrebbe provenire da persone con emicrania con aura piuttosto che da altri sottotipi.43 Mentre l’entità dell’aumento del rischio associato all’emicrania è relativamente piccola a livello individuale, è importante a livello di popolazione poiché l’emicrania è così prevalente.41 Quindi c’è una buona giustificazione per includere l’emicrania diagnosticata dal medico nei nostri nuovi modelli.

Corticosteroidi e antipsicotici

La guida dell’Istituto Nazionale per la Salute e la Cura di Eccellenza afferma che i punteggi di rischio di malattie cardiovascolari sottovalutano il rischio cardiovascolare tra le persone che assumono farmaci che causano dislipidemia come gli antipsicotici o i corticosteroidi.20 In linea con altri studi,44 abbiamo trovato prove a sostegno dell’aumento del rischio con i corticosteroidi nonostante il contemporaneo adeguamento dei livelli lipidici. Gli attuali corticosteroidi (definiti come prescrizioni ≥2, con la più recente nei 28 giorni precedenti l’entrata in studio) sono stati prescritti al 2,4% delle donne e all’1,5% degli uomini e sono stati associati a un aumento del rischio cardiovascolare dell’82% nelle donne e del 58% negli uomini. Questo è simile all’aumento del rischio con i corticosteroidi riscontrato in altri studi.4546Tuttavia, la nostra definizione era relativamente semplice (e poteva essere utilizzata nella pratica clinica), ma non teneva conto della durata dell’uso e della dose e quindi permette una sostanziale eterogeneità nelle indicazioni per l’uso di steroidi, e l’effetto potrebbe non applicarsi allo stesso modo a quelle con diversi livelli di esposizione. Analogamente, sono stati prescritti farmaci antipsicotici atipici allo 0,5% di uomini e donne e sono stati associati a un aumento del rischio cardiovascolare del 29% nelle donne e del 15% negli uomini. Sia i corticosteroidi che gli antipsicotici atipici sembrano quindi essere variabili clinicamente importanti da includere nel QRISK, tenendo conto dell’entità del rischio e del numero potenziale di pazienti interessati.

Grave malattia mentale

La guida del NICE evidenzia l’aumento del rischio cardiovascolare associato a gravi malattiementali20 , sebbene ciò sia in contrasto con una recente revisione sistematica e meta-analisi, che non è riuscita a trovare prove sufficienti a sostegno di questa conclusione.47 Il nostro studio ha rilevato che il 6,8% delle donne e il 4,3% degli uomini ha una diagnosi di gravi disturbi mentali ed è stato associato a un aumento del 14% del rischio di malattie cardiovascolari per le donne e del 13% per gli uomini (modello B). Ciò è indipendente dal rischio associato agli antipsicotici atipici e quindi entrambi i fattori sono stati inclusi separatamente in quanto avranno un effetto composto sul rischio cardiovascolare. I medici saranno ora in grado di fornire migliori informazioni a questi pazienti sia sugli interventi per ridurre il rischio cardiovascolare sia sui potenziali effetti degli antipsicotici atipici.

LES

La guida NICE sulla modificazione dei lipidi20 evidenzia l’aumento del rischio cardiovascolare associato al LES. Si ritiene che l’eccesso di rischio sia dovuto in gran parte all’infiammazione e a una risposta immunologica attiva.48

La riduzione del rischio nei pazienti affetti da LES può richiedere sia la modifica di fattori specifici del LES, come l’attività della malattia e la terapia farmacologica, sia la modifica dei tradizionali fattori di rischio delle malattie cardiovascolari, anche se il ruolo dei trattamenti antinfiammatori non è ancora chiaro.48 Abbiamo scoperto che una diagnosi di LES è associata a un aumento del rischio del 115% per le donne e del 55% per gli uomini. Mentre il LES è relativamente raro (colpisce lo 0,1% delle donne e raramente gli uomini), l’entità dell’aumento del rischio è elevata (sostanzialmente superiore all’artrite reumatoide, per esempio), soprattutto in età più giovane (i rapporti di rischio erano >2 per età ≤45 anni). Questo lo rende un importante fattore di rischio per questi pazienti ed è coerente con altri studi che esaminano i risultati cardiovascolari in pazienti con queste condizioni.48

Malattia renale cronica

La guida del NICE20 afferma che “non utilizzare uno strumento di valutazione del rischio in persone con un tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) stimato inferiore a 60/mL/1,73 m2 e/o albuminuria. Queste persone sono a maggior rischio di malattie cardiovascolari. La nostra definizione ampliata di malattia renale cronica include ora la fase 3 della malattia renale cronica (eGFR 30-59/mL/1,73 m2)^oltre alle fasi 4 e 5, in linea con altri studi pubblicati.49 Ciò significa che il QRISK3 può essere utilizzato in tali pazienti e fornirà loro migliori informazioni per informare la loro scelta sull’uso di statine e potenzialmente altri interventi non farmacologici per ridurre il loro rischio cardiovascolare e per “incoraggiare la persona a partecipare alla riduzione del rischio”, in linea con le raccomandazioni per gli altri pazienti.

Diabete di tipo 1

Sebbene la guida del NICE sulla modificazione dei lipidi20 raccomandi l’uso di QRISK2 nei pazienti con diabete di tipo 2, essa afferma “non utilizzare uno strumento di valutazione del rischio per valutare il rischio di CVD [malattie cardiovascolari] nei pazienti con diabete di tipo 1”.”Raccomanda invece che “il trattamento con statina sia offerto a tutti i pazienti con diabete di tipo 1 che hanno più di 40 anni o che hanno avuto il diabete per più di 10 anni o che hanno stabilito una nefropatia o che hanno altri fattori di rischio CVD”. Il modello attuale per QRISK2 e i modelli presentati in questo documento permettono di calcolare il rischio cardiovascolare per i pazienti con diabete di tipo 1. La performance tra i pazienti con diabete di tipo 1 è buona (vedi tabella 6 nell’appendice web). Non vediamo perché i pazienti con diabete di tipo 1 non dovrebbero avere discussioni simili a quelle degli altri pazienti sui rischi e i benefici degli interventi. L’uso del calcolatore nei pazienti con diabete di tipo 1 ha lo scopo di consentire una migliore condivisione delle informazioni con tali pazienti sul loro profilo di rischio cardiovascolare. Può identificare i pazienti con un rischio inferiore al 10% che potrebbero non voler prendere le statine e facilitare una discussione su una serie di interventi per ridurre il rischio, tra cui la perdita di peso, il controllo della pressione sanguigna e la cessazione del fumo. Le prestazioni dei modelli nei pazienti con diabete di tipo 2 sono state inferiori a quelle dei pazienti con diabete di tipo 1 (ad esempio negli uomini con diabete di tipo 2 Harrell C=0,70, R2=22^,9% rispetto a Harrell C=0,80, R2=45,6% negli uomini con diabete di tipo 1).

Variabilità della pressione sanguigna

Studi recenti hanno suggerito che una maggiore variabilità della pressione sanguigna è associata ad un aumento del rischio diictus26 e di altri eventi cardiovascolari.50 Ciò può essere indipendente dai valori medi della pressione sanguigna,50 anche se l’aumento del rischio di eventi cardiovascolari associati alla variabilità della pressione sanguigna nella recente meta-analisi di Stevens et al si basava su uno studio di 8811 pazienti con diabete di tipo 2 di età superiore ai 55 anni.51 Nel nostro studio, sia il valore più recente al basale che la deviazione standard della pressione arteriosa sistolica sono stati associati in modo indipendente all’aumento del rischio di malattie cardiovascolari, sebbene l’aggiunta della deviazione standard al modello non abbia migliorato la discriminazione o la calibrazione. Può essere difficile implementare il modello con la variabilità della pressione sanguigna in un’impostazione in cui non sono disponibili informazioni storiche sulla pressione sanguigna, come ad esempio con una calcolatrice web. Mentre le statistiche di performance e di riclassificazione suggeriscono che la sua inclusione non farà una grande differenza a livello di popolazione, ci può essere un certo beneficio nel prendere in considerazione questo fattore per quei pazienti con pressione sanguigna altamente variabile.

Disfunzione erettile

La reale prevalenza della disfunzione erettile è difficile da determinare, e le stime vanno dall’1% al 100% a seconda dell’età della popolazione e di come è stata fatta la diagnosi.24 Il nostro studio ha indicato che la disfunzione erettile colpisce il 2,3% degli uomini, ma è probabile che questa sia una sottovalutazione, poiché include solo gli uomini che presentano al loro medico la condizione e fanno registrare la diagnosi o il trattamento sul loro registro elettronico. Abbiamo dimostrato che la disfunzione erettile è probabilmente un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari ed è stata associata ad un aumento del 25% del rischio di malattie cardiovascolari (all’età media), che è compatibile con i risultati di una meta-analisi che ha esaminato l’associazione tra disfunzione erettile e rischio di malattie cardiovascolari in 13 studi.23 Mentre la stima del rischio relativo complessivo di questi studi era di 1,44, l’intervallo di confidenza del 95% era ampio (da 1,27 a 1,63) e vi era una sostanziale eterogeneità tra gli studi. L’associazione è stata ridotta a 1,34 (da 1,17 a 1,54) quando sono stati inclusi solo studi di alta qualità. La nostra definizione e altre forniscono solo un effetto sommario e si dovrebbe riconoscere che le cause della disfunzione erettile sono di solito una combinazione della fisiologica e psicologica e che gli uomini con cause vascolari sono probabilmente a più alto rischio di malattie cardiovascolari rispetto a quelli per i quali la causa è in gran parte psicologica.

HIV/AIDS

I dati di grandi coorti hanno riportato che le persone infettate dall’HIV hanno circa il 50% in più di rischio di infarto miocardico acuto e di ictus rispetto a quelle senza HIV,52 che possono essere correlate al trattamento antiretrovirale.53 Anche se abbiamo trovato una tendenza verso un aumento del rischio di malattie cardiovascolari tra le persone con HIV/AIDS, questo non ha raggiunto una significatività statistica a livello 0,01 e quindi non è stato incluso nei modelli finali. Questi risultati possono riflettere i numeri relativamente piccoli con l’HIV/AIDS registrati sul sistema clinico della medicina generale. Inoltre, le persone con HIV/AIDS tendono ad essere più giovani e quindi hanno bassi tassi di eventi assoluti e periodi più brevi di follow-up con una pratica generale individuale, il che può tendere a sottovalutare l’associazione a lungo termine. Le persone con HIV/AIDS possono ricevere assistenza sanitaria (e prescrizioni per il trattamento antiretrovirale) da cliniche specializzate piuttosto che da studi medici generali, il che può spiegare perché ci sono poche prescrizioni registrate per il trattamento antiretrovirale nel database di QResearch. Nel corso del tempo la registrazione dell’HIV/AIDS e la prescrizione di un trattamento antiretrovirale possono aumentare ed è quindi importante rivalutare periodicamente l’idoneità dell’HIV/AIDS per l’inclusione nel QRISK3 per garantire che le persone colpite dispongano di accurate valutazioni del rischio cardiovascolare.

Confronto con la versione originale di QRISK2, 2008

I nostri nuovi modelli sono ben calibrati se applicati a una coorte di validazione separata e presentano elevati livelli di discriminazione. Abbiamo riscontrato un miglioramento delle prestazioni di tutti e tre i modelli rispetto alla versione originale di QRISK2 del 2008,28 sebbene parte di questo miglioramento sia probabilmente dovuto alla più ampia fascia di età (25-84 anni rispetto ai 35-74 anni). Dal 2008 sono stati apportati miglioramenti al database di base di QResearch utilizzato per derivare l’algoritmo QRISK, il che potrebbe aver portato a miglioramenti delle prestazioni dell’algoritmo al di là dell’estensione della fascia di età da 35-74 a 25-84 anni e all’inclusione di variabili aggiuntive. L’ascertainment degli eventi cardiovascolari è migliorato con il collegamento del database QResearch sia all’Office for National Statistics mortality che alla Hospital Episode Statistics dal 1998. Il numero di pratiche che contribuiscono al database è più che raddoppiato, passando da 531 nel 2008 a oltre 1300. La dimensione della coorte di derivazione è quintuplicata, con 363-565 eventi cardiovascolari derivanti da 50,8 milioni di anni di osservazione rispetto ai 96-709 eventi derivanti da 10,9 milioni di anni di osservazione nel 2008. La rilevazione dell’origine etnica autoassegnata è aumentata; 25% nel 2008 rispetto al 62% dell’attuale coorte di derivazione. Come risultato di questi fattori, ci sono molti più eventi all’interno di ciascun gruppo etnico: ad esempio, il numero di eventi cardiovascolari per i gruppi etnici non bianchi è aumentato di 10 volte rispetto al 2008. Ciò si riflette nei rapporti di rischio più accurati con intervalli di confidenza più ristretti e migliori statistiche di performance.

Punti di forza e limiti di questo studio

I metodi utilizzati per derivare e convalidare questi modelli sono sostanzialmente gli stessi di una serie di altri strumenti di previsione del rischio clinico derivati dal database di QResearch.2854555657I punti di forza e i limiti dell’approccio sono già stati discussi in dettaglio.85457585960In sintesi, i punti di forza principali includono la dimensione, la durata del follow-up, la rappresentatività e la mancanza di selezione, il richiamo e la parzialità degli intervistati. Le pratiche generali del Regno Unito presentano buoni livelli di accuratezza e completezza nella registrazione delle diagnosi cliniche e dei farmaci prescritti.61 Riteniamo che il nostro studio abbia una buona validità facciale poiché è stato condotto nell’ambiente in cui la maggior parte dei pazienti nel Regno Unito viene valutata, trattata e seguita. Tra i limiti del nostro studio vi sono la mancanza di un giudizio formale sulle diagnosi, la parzialità delle informazioni e il potenziale di parzialità a causa della mancanza di dati. Il nostro database ha collegato i dati relativi agli ospedali e alla mortalità di quasi tutti i pazienti ed è quindi probabile che abbia raccolto la maggior parte degli eventi cardiovascolari, riducendo così al minimo gli errori di accertamento. Abbiamo escluso i pazienti che utilizzano le statine al basale come nelle precedenti versioni di QRISK e QRISK2. Nell’ultimo decennio un cambiamento nelle linee guida avrà portato a una maggiore percentuale di pazienti a rischio a cui sono state prescritte statine in assenza di malattie cardiovascolari accertate. L’asportazione di pazienti ad alto rischio tenderà a ridurre il tasso di eventi complessivi. Abbiamo escluso i pazienti senza un punteggio di deprivazione valido, poiché questo gruppo può rappresentare una popolazione più transitoria, dove il follow-up potrebbe essere inaffidabile o non rappresentativo. È improbabile che i loro punteggi di deprivazione manchino a caso, quindi non abbiamo ritenuto opportuno imputarli. Dato il numero testato per l’inclusione, ci potrebbe essere un eccesso di adattamento dei termini di interazione. Abbiamo continuato ad utilizzare il colesterolo totale ben riconosciuto: il rapporto di colesterolo lipoproteico ad alta densità come predittore piuttosto che i valori di colesterolo lipoproteico a bassa densità da solo, poiché il rapporto ha portato ad una migliore previsione durante le versioni precedenti di QRISK e QRISK2 ed è misurato direttamente, mentre il colesterolo lipoproteico a bassa densità è calcolato.

La presente convalida è stata effettuata su un insieme separato di pratiche e individui rispetto a quelli che sono stati utilizzati per sviluppare il punteggio, anche se le pratiche utilizzano tutte lo stesso sistema informatico clinico di medicina generale (EMIS, utilizzato dal 55% delle pratiche generali del Regno Unito). Uno studio di validazione indipendente sarebbe un test più rigoroso e dovrebbe essere fatto, ma quando tali studi indipendenti hanno esaminato QRISK2 e altri algoritmi di rischio,675960hanno mostrato prestazioni comparabili rispetto alla validazione nel database QResearch.285458Abbiamo pubblicato il codice sorgente per consentire un’accurata implementazione di QRISK3 sul sito web di QRISK(www.qrisk.org) con le versioni precedenti del punteggio dei precedenti aggiornamenti annuali. La ragione di ciò è di garantire che coloro che sono interessati a rivedere o utilizzare l’open source saranno poi in grado di trovare la versione corrente man mano che il punteggio continua ad essere aggiornato.

Conclusione

Abbiamo sviluppato algoritmi aggiornati (QRISK3) per quantificare i rischi assoluti di malattie cardiovascolari nelle persone di età compresa tra i 25 e gli 84 anni, che includono fattori di rischio accertati e nuovi fattori di rischio: definizione estesa di malattia renale cronica (stadio 3, 4 o 5), emicrania, uso di corticosteroidi, LES, uso di antipsicotici atipici, gravi malattie mentali, disfunzione erettile, e una misura della variabilità della pressione sanguigna (deviazione standard delle misure ripetute). Gli algoritmi di rischio aggiornati forniscono valide misure di rischio assoluto nella popolazione generale dei pazienti, come dimostrato dalle prestazioni in una coorte di validazione separata.

Ciò che è già noto su questo argomento

1. Sono necessari metodi per identificare i pazienti a maggior rischio di malattie cardiovascolari (CVD) per identificare quelli per i quali possono essere necessari interventi o valutazioni più frequenti
2. Gli algoritmi QRISK2 sono ampiamente utilizzati per stimare i rischi decennali di CVD nelle persone di età compresa tra i 25 e gli 84 anni, tenendo conto delle informazioni registrate nelle registrazioni elettroniche di cure primarie e che il paziente può anche fornire

Cosa aggiunge questo studio

1. Algoritmi aggiornati (QRISK3) quantificano i rischi assoluti di CVD nelle persone di età compresa tra 25 e 84 anni, che includono fattori di rischio consolidati e nuovi
2. I nuovi fattori sono una definizione ampliata di malattia renale cronica (stadio 3, 4 o 5), emicrania, uso di corticosteroidi, lupus eritematoso sistemico, uso di antipsicotici atipici, grave malattia mentale, disfunzione erettile, e una misura della variabilità della pressione sanguigna (deviazione standard delle misure ripetute)
3. Gli algoritmi di rischio aggiornati forniscono valide misure di rischio assoluto nella popolazione generale dei pazienti, come dimostrato dalle prestazioni in una coorte di validazione separata

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