Associazione tra terapia ormonale e massa muscolare nelle donne in post-menopausa

Introduzione

Nel 2015, gli adulti dai 60 anni in su costituivano il 12% della popolazione globale. Si stima che entro il 2050 gli adulti più anziani costituiranno il 22% della popolazione mondiale, pari a circa 2 miliardi di persone.¹ Le donne hanno un’aspettativa di vita più lunga rispetto agli uomini, ma dopo i 45 anni di età soffrono di malattie croniche e non mortali.² Una di queste condizioni è il declino della massa e della forza muscolare legato all’età, chiamata sarcopenia. Tassi elevati di sarcopenia sono stati osservati nelle donne di 60 anni e più, e si ipotizza che i cambiamenti ormonali che si verificano in menopausa (tra 49 e 52 anni) possano essere responsabili.^3,4,5 Le persone affette da sarcopenia presentano un rischio maggiore per gli esiti negativi della salute, tra cui disabilità e disturbi funzionali, aumento del rischio di cadute, degenze ospedaliere più lunghe e aumento del rischio di mortalità.^{6,7,8,9,10,11,12} Poiché le donne vivono più a lungo degli uomini, le donne hanno maggiori probabilità di sperimentare i cambiamenti muscolari negativi che si verificano con l’invecchiamento che sono forti predittori della mobilità e della compromissione funzionale.

La perdita muscolare accelerata, come quella della sarcopenia, è stata associata alla transizione della menopausa e quindi legata al calo dei livelli di estrogeni.^13,14,15,16 Pertanto, la terapia ormonale (HT) è stata suggerita come potenziale intervento.¹⁷ La terapia ormonale è un metodo di integrazione di estrogeni, con o senza progesterone, prescritto per gestire e trattare i sintomi della menopausa.¹⁸ Tuttavia, l’esatto meccanismo tra gli estrogeni e il mantenimento della massa muscolare è rimasto elusivo.^14,19,20 Gli estrogeni possono essere direttamente coinvolti nel metabolismo muscolare attraverso i recettori degli estrogeni che si trovano sul muscolo scheletrico,^{14,20,21,22,23} così come indirettamente attraverso l’asse somatotropico alterando le secrezioni dell’ormone della crescita e del fattore di crescita dell’insulina 1.^19,20,24,25 Inoltre, gli estrogeni svolgono un ruolo nella regolazione del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, alleviando il glicogeno muscolare e provocando l’ossidazione dei lipidi,^20,26 che potrebbe influenzare la composizione del muscolo scheletrico nelle donne in menopausa.

Nonostante i potenziali benefici dell’HT, i dati dello studio Women’s Health Initiative (WHI) hanno suggerito che ci potrebbero essere maggiori rischi associati all’HT se iniziata in età avanzata (cioè dopo 60 anni), compreso un piccolo aumento del rischio di ictus e tromboembolia venosa.²⁷ Dopo la pubblicazione iniziale dei risultati dell’WHI, un’ampia percentuale di donne ha interrotto l’HT e molti operatori sanitari erano ansiosi di prescrivere l’HT, nonostante la relativa sicurezza per le donne più giovani (in menopausa precoce). Durante la finestra di opportunità nei primi 10 anni dopo la menopausa, HT ha molteplici benefici per la salute, tra cui il sollievo dai sintomi della menopausa e la riduzione dei rischi di malattie coronariche e di mortalità per tutte le cause.^18,28,29 Tuttavia, a nostra conoscenza, c’è una mancanza di consenso tra le revisioni per quanto riguarda il ruolo dell’HT nell’attenuare la perdita di massa muscolare. Diverse recensioni hanno studiato l’associazione tra l’uso di HT e la massa muscolare e la forza. Alcune di queste revisioni hanno incluso studi che esaminano gli interventi di allenamento della resistenza in aggiunta all’HT o la valutazione delle prestazioni muscolari piuttosto che la massa muscolare o la forza, mentre altre hanno incluso studi su animali per integrare i risultati nelle popolazioni umane.^30,31,32 In generale, queste recensioni hanno rilevato che l’HT fornisce un piccolo, significativo beneficio nel preservare la forza muscolare (dimensione dell’effetto: 0,23; P<<<0,05),³¹ e che questi benefici possono essere amplificati quando l’HT viene usato in combinazione con l’allenamento.³⁰ Ci sono anche alcune prove che suggeriscono che HT può avere effetti benefici sulla massa muscolare.³² Alcuni studi osservazionali e studi clinici randomizzati hanno dimostrato i benefici della terapia estrogenica sulla massa muscolare nelle donne in postmenopausa,^16,33 mentre altri non l’hanno fatto.^13,14,20,34 Tuttavia, a nostra conoscenza, non è stata pubblicata alcuna revisione sistematica che abbia valutato l’associazione indipendente tra l’uso di HT e la massa muscolare.

L’obiettivo di questa revisione sistematica e meta-analisi era quello di determinare se, nelle donne in post-menopausa, l’HT (solo estrogeni o una combinazione di estrogeni e progesterone) era associata ad una ridotta perdita di massa muscolare (misurata dalla massa corporea magra [LBM] o dalla massa senza grassi), rispetto al non ricevere HT, in relazione al tipo e alla dose di HT, alla durata del follow-up dello studio, all’età dei partecipanti alla menopausa e al tipo di misurazione della LBM.

Metodi

Questo studio ha seguito la linea guidaPRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses).³⁵ Questa revisione è stata registrata in PROSPERO(CRD42016052047), il registro internazionale delle revisioni sistematiche, il 30 novembre 2016. Per questa ricerca non è stata richiesta l’approvazione etica.

Fonti di dati e ricerche

È stata sviluppata una strategia di ricerca elettronica per identificare gli studi umani che indagano sull’associazione dell’uso dell’HT nelle donne in menopausa con la LBM. Il 25 aprile 2018, le seguenti banche dati elettroniche sono state ricercate dall’inizio al 25 aprile 2018: MEDLINE, Embase (Excerpta Medica Database), AgeLine, CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health) e SportDiscus (eTable 1 nel supplemento). Sono stati esaminati anche gli elenchi di riferimento di tutti gli studi inclusi.

Criteri di inclusione e di esclusione

Sono stati inclusi studi se le partecipanti erano donne in postmenopausa di 50 anni o più che ricevevano HT a base di estrogeni o di estrogeni-progesterone. Sono stati esclusi gli studi con partecipanti provenienti da ospedali e strutture di assistenza a lungo termine, o con condizioni specifiche (cancro al seno o altri tipi di cancro, sindrome di Turner o anoressia). Non sono state poste restrizioni al contesto geografico, socioeconomico o etnico di nessuno dei partecipanti.

Tra i trattamenti ammissibili vi erano quelli a base di estrogeni o HT a base di estrogeni-progesterone. Non sono state poste altre restrizioni alla somministrazione di HT.

Solo gli studi clinici randomizzati, completi e pubblicati per intero, sono stati ammessi a questa revisione. Gli studi devono aver condotto ricerche primarie nelle popolazioni umane. Gli studi sugli animali sono stati esclusi. Non abbiamo posto alcuna restrizione alla data dello studio o della pubblicazione. Gli studi sono stati limitati ad articoli originali in lingua inglese.

Gli studi sono stati inclusi se la LBM o la massa senza grassi è stata misurata come risultato. I risultati relativi alla massa corporea magra comprendevano misure provenienti da apparecchiature per la scansione del corpo, tra cui l’assorbimento dei raggi X a doppia energia (DEXA, o DXA), l’analisi dell’impedenza bioelettrica, la risonanza magnetica, l’assorbimento dei fotoni a doppia fotoni o la tomografia computerizzata. Sono stati esclusi gli studi che utilizzano la circonferenza muscolare o i calibri cutanei per le misure di LBM.

Selezione dello studio

Due revisori indipendenti (A.A.J. e A.J.M.) hanno esaminato gli articoli in doppio al titolo e nelle fasi di abstract e testo completo della revisione. Lo screening degli studi è stato condotto utilizzando il software di revisione sistematica DistillerSR versione 2.0 (Evidence Partners).³⁶

Eventuali conflitti potenziali tra i revisori sono stati risolti attraverso la discussione. Se dopo la discussione permangono discrepanze nel giudizio, è stato consultato un terzo revisore (P.R.) per risolvere il conflitto e fornire una decisione finale.

Estrazione dei dati

Un autore (A.A.J.) ha estratto autonomamente i dati dagli studi inclusi in DistillerSR, e il secondo autore (A.M.) ha effettuato la verifica. Sono state estratte informazioni sulle caratteristiche dello studio, tra cui la data dello studio, il paese di svolgimento, la dimensione del campione, l’età dei partecipanti, l’etnia, il tipo di menopausa (naturale o indotta), il tempo trascorso dalla menopausa, le informazioni HT (tipo, dose e durata), il tipo di gruppo di confronto e la durata del follow-up.

Sono stati estratti il tipo di apparecchiatura di scansione (nome, modello, coefficiente di variazione dello strumento, tempi di misurazione), nonché i valori di LBM alla linea di base, tutti i dati disponibili per il follow-up e tutti i dati relativi alla quantità di variazione dei valori di LBM e P per tale variazione. Eventuali conflitti sono stati risolti attraverso la discussione. Il terzo revisore (P.R.) è stato consultato se era necessaria una decisione finale in merito a tali disaccordi.

Valutazione del rischio di distorsione

I due revisori indipendenti (A.A.J. e A.J.M.) hanno valutato la qualità degli studi inclusi in doppio, utilizzando lo strumento della Cochrane Collaboration per la valutazione del rischio di distorsione negli studi randomizzati.³⁷ Eventuali discrepanze tra i revisori indipendenti sono state risolte mediante discussione. Se i conflitti non sono stati adeguatamente risolti attraverso la discussione, è stato consultato un revisore terzo (P.R.) per risolvere tale disaccordo. La valutazione del rischio di distorsione è stata completata a livello di studio.

Valutazione, sviluppo e valutazione delle raccomandazioni

L’approccio Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) è stato utilizzato per valutare la qualità delle prove in base al risultato.^38,39 In GRADE, tutti gli studi clinici randomizzati iniziano con un grado di alto e vengono declassati in base alla presenza di rischio di parzialità, incoerenza, indiretto, imprecisione o parzialità di pubblicazione. La presenza di ogni fattore declassa la qualità dello studio di 1 livello. La valutazione è stata condotta su tutti gli studi e poi ulteriormente stratificata per sottogruppi. Le decisioni sulla qualità delle prove sono state riviste e concordate da entrambi i revisori (A.A.J. e A.J.M.).

La qualità delle prove è stata classificata in 4 livelli: molto bassa, bassa, moderata e alta. Le prove sono state declassate per il rischio di distorsione se c’erano prove di selezione, performance, logoramento, segnalazione o altre distorsioni. Le prove sono state declassate per incoerenza se la statistica I2per la stima della differenza media era superiore al 50%, per indiretto se esistevano differenze sostanziali tra la popolazione, l’intervento o l’esito o se si utilizzavano confronti indiretti per fare inferenze su interventi di interesse, e per imprecisione se la dimensione ottimale dell’informazione (400 casi in totale, con un minimo di 200 casi nel gruppo sperimentale e 200 nel gruppo di controllo) non era soddisfatta o se la dimensione ottimale dell’informazione era soddisfatta ma l’IC del 95% della differenza media superava lo zero. La valutazione della distorsione di pubblicazione è stata condotta mediante una valutazione visiva della simmetria del diagramma ad imbuto. La distorsione di pubblicazione è stata valutata quantitativamente con i test Egger e Begg, utilizzando il software statistico SPSS versione 23 (IBM).^40,41
P < .10 è stata considerata prova di un pregiudizio di pubblicazione.

Sintesi e analisi dei dati

I risultati sono stati sintetizzati utilizzando una meta-analisi quantitativa DerSimoniana e Laird utilizzando Review Manager 5.3 (Cochrane).⁴² È stato utilizzato un modello a effetti fissi o casuali secondo l’eterogeneità, e quindi è stato utilizzato un modello a effetti fissi. Per ogni braccio di trattamento è stata riportata una variazione assoluta complessiva della LBM in chilogrammi. La significatività statistica è stata determinata ad un livello di .05 (2-coda). Per ogni meta-analisi è stata presentata una differenza media riassuntiva nella LBM (con il 95% di IC) e una statistica I2.

Sottogruppo Analisi

Il dosaggio della terapia ormonale è stato esaminato separatamente all’interno dei bracci di trattamento solo estrogeno e estrogeno-progesterone. I vari tipi di estrogeni utilizzati in HT non sono equivalenti; pertanto, tutti i dosaggi di estrogeni sono stati standardizzati utilizzando valori di riferimento (eTable 2 nel supplemento).^43,44,45 Tutti i valori sono stati standardizzati a quelli degli estrogeni equini coniugati, il tipo di estrogeno più comunemente usato negli studi inclusi. Solo estrogeni e bracci estrogeno-progesterone sono stati stratificati da una dose di estrogeni di 0,625 mg o superiore (dosaggio standard o superiore) o inferiore a 0,625 mg (basso dosaggio). Il meccanismo d’azione proposto per HT sul mantenimento muscolare è attraverso gli estrogeni. Pertanto, le braccia di trattamento estrogeno-progesterone non sono stati stratificati dal dosaggio di progesterone.

Sottogruppi di durata di follow-up sono stati classificati come più lunghi (> 2 anni) o più brevi (≤ 2 anni). Queste soglie sono stati selezionati perché più uniformemente dicotomizzato lo studio e tipi di partecipanti e catturato la gamma di durata di follow-up. La durata del follow-up è stata utilizzata come proxy della durata totale di HT perché le durate di follow-up riportate erano simili o uguali alla durata dell’uso di HT nella maggior parte degli studi.^{46,47,48,49,50,51,52,53} È fondamentale esplorare la variabilità della durata del trattamento con estrogeni, perché l’esposizione prolungata agli estrogeni può essere necessaria per apportare benefici alla conservazione della LBM. L’età della menopausa è stata caratterizzata in base al tempo trascorso dall’inizio della menopausa dei partecipanti allo studio. Sono stati inclusi studi con partecipanti con l’inizio della menopausa negli ultimi 10 anni. In generale, si raccomanda alle donne in menopausa di iniziare l’uso di HT più vicino alla menopausa, in particolare entro i primi 10 anni.^54,55 Anche i sottogruppi tempo-menopausa sono stati classificati come più brevi (<5 anni) o più lunghi (≥5 anni).

I sottogruppi della qualità dello studio sono stati classificati in base alla qualità giusta o buona contro la qualità scadente. I sottogruppi del tipo di misurazione della massa corporea magra sono stati classificati come DEXA o altro. L’assorbimento dei raggi X a doppia energia è considerato il criterio standard per la misurazione della composizione corporea; pertanto, tutti gli altri tipi sono stati combinati e confrontati con esso.⁵⁶

Risultati

Flusso della letteratura

Tra i 21 studi, che includevano 4474 partecipanti, l’età media (SD) era di 59,0 (6,1) anni. I dati sull’etnia sono stati presentati in 2 dei 21 studi. La ricerca elettronica della letteratura ha prodotto 8961 articoli potenzialmente rilevanti, lasciando 219 dopo la selezione dei titoli e degli abstract e 21 articoli dopo la selezione del testo completo. Due studi sono stati esclusi a causa del metodo di misurazione del muscolo (spessore della piega della pelle e sezione trasversale del muscolo), e 1 è stato escluso perché la sua coorte si è sovrapposta a quella di un altro studio incluso. Entrambi questi studi hanno utilizzato i dati delle prove WHI, e lo studio con la più lunga durata dei dati di follow-up è stato utilizzato nelle analisi.^46,57 Inoltre, lo studio WHI escluso non disponeva dei dati necessari per la messa in comune.⁵⁷ Quattro studi sono stati esclusi perché hanno fornito descrizioni qualitative dei cambiamenti nella LBM e non avevano dati numerici disponibili per il pooling. Altri due studi sono stati esclusi perché non disponevano di dati disponibili per il pooling. Dodici studi^{46,47,48,49,50,51,52,53,58,59,60,61} sono rimasti e sono stati inclusi nell’analisi(Figura 1).

Figura 1.Diagramma di flusso del processo di vagliatura della letteraturaHT indica la terapia ormonale; RCT, studi clinici randomizzati e SD, deviazioni standard.

Figura 1.Diagramma di flusso del processo di screening della letteraturaHT indica la terapia ormonale; RCT, studi clinici randomizzati e SD, deviazioni standard.

Caratteristiche dello studio

Complessivamente, 6 studi sono stati condotti negli Stati Uniti e 6 in Europa. Il numero totale di partecipanti reclutati per tutti i 12 studi applicabili è stato di 4474, e la durata media del follow-up per gli studi è stata di 2 anni (intervallo, da 6 mesi a 6 anni). L’età dei partecipanti variava da 45 a 75 anni(tabella 1).⁶² Le caratteristiche complete dello studio sono presentate nelle tabelle da 3 a 5 del supplemento. Gli studi hanno avuto un totale di 22 bracci di trattamento HT, 15 dei quali hanno utilizzato la combinazione estrogeno-progesterone HT e 7 dei quali hanno utilizzato solo gli estrogeni HT. La durata del trattamento variava da 9 a 25 giorni al mese a più di 8 anni e variava nel dosaggio. I partecipanti al controllo non hanno ricevuto HT o placebo. Diciotto braccia di trattamento consisteva di dosaggio continuo, e 4 usato un regime di dosaggio ciclico. I bracci di trattamento degli studi inclusi hanno rappresentato vari impatti dell’HT, con 7 bracci associati a una perdita di LBM durante il periodo di trattamento e 14 bracci associati alla ritenzione di LBM.(Tabella 2). Per le meta-analisi sono stati considerati 21 bracci di trattamento, perché lo studio di Jensen et al.⁴⁹ ha presentato i risultati con i 2 bracci di trattamento HT combinati. Inoltre, ci sono state discrepanze tra le dimensioni del campione nei bracci di trattamento e di controllo per molti degli studi. Questo può indicare un errore nella randomizzazione o la perdita di follow-up.

f.Caratteristiche dello studio^a

Fonte:	Paese	Durata dello studio	Totale partecipanti reclutati, n./Totale in analisi, n.	Età, Media (SD), y	Tempo dalla menopausa, media (SD), y	HT			Quantità di attività fisica, media (SD)
						Tipo	Dosaggio, mg/d	Periodo di follow-up/Durata di HT
Aloia et al,60 1995	Stati Uniti	NA	118/77	52.162 (5.7)	2.27 (0.33)	E-P	E: 0.625	E: 25 d/mo	Nessuno riportato
							P: 10	P: 9 d (giorni 16-25)
Bea et al,46 2011	Stati Uniti	1993-2004	1)a 927/927	1) 63.35 (7.6)	1) 22.21 (8.4)	1) E	0.625	7.7 (1.8) y	E: 10.1 (12.8)b
									Controllo: 9.3 (11.4)c
			2) 1014/1014	2) 63.29 (7.2)	2) 13.53 (8.5)	2) E-P	E: 0.625	6.3 (1.5) y	E: 11.4 (14.6)
							P: 2.5		Controllo: 11,9(14,6)
Blackman et al,47 2002	Stati Uniti	1992-1998	28/28	71.5 (5.9)	NA	E-P	E: 100 per 6 mo	E: 6 mo	Nessuno riportato
							P: 10 per gli ultimi 10 d di ogni ciclo di 28 d	P: ultimi 10 d di ogni ciclo di 28 d per 6 mo (circa 60-65 d)
Chen et al,57 2005	Stati Uniti	1993-2001	835/835; Analisi di sensibilità: 511/256 (braccio placebo), 511/255 (braccio di trattamento)	63.1 (7.2)	13.8 (8.9)	E-P	E: 0.625	3 y	Nessuno riportato
							P: 2.5
Evans et al,61 2001	Stati Uniti	NA	68/68 (Ma solo 34 nei gruppi HT e placebo combinati)	67.7 (5.2)	Età media (SD) in menopausa: 49 (5) y; età media attuale (SD): 67,8 (5) y	E-P	E: 0.625	13 d ogni tre mesi	Nessuno riportato
							P: 5
Haarbo et al,48 1991	Danimarca	NA	75/62 (19 HT)	45-55	20,9 (8,4) mo	1) E-P	E: 2	2 y	Nessuno riportato
							P: 1
			75/62 (19 HT)		22,4 (9,9) mo	2) E-P	E: 2	2 y
							P: 75
Hassager e Christiansen,58 1989	Danimarca	1983-1985	133/65	1) 49.91 (2.36)	Criteri di inclusione: menopausa nel passato 0,5-3,0	1) E-P (orale)	E: 2	In un ciclo di 28-d: E: giorni 1-11	Nessuno riportato
							P:	E-P: giorni 12-21
								Nessuno: giorni 22-28
			133/45	2) 50.41 (2.29)		2) E (percutanea)	E: 0.6	In un ciclo di 28-d:
								E: giorni 1-24, 5 g
								Nessuno: giorni 25-28
Jensen et al,49 2003d	Danimarca	1990-1993	1006/621	50.1 ( 2.8)	0.7 (0.6) y	1) E	2	5 y	E: 0.98 (13.02)e
						2) E-P	E: 2	In un ciclo di 28 d:
							P: 1	E: giorni 1-12	Controllo: 1.187 (12.66)
								E-P: giorni 13-22 E: giorni 23-28
Kenny et al,50 2005	Stati Uniti	NA	167/107	74.3 (6.2)	Età media (SD): 74,3 (0,6)	E	0,25 (dose minima)	36 mo	E: Linea di base: 120,9 (6,2)f
									36 mo: 104.8  (6.6)
									Placebo: linea di base: 99,8 (6.1)
									36 mo: 84,7 (6,9)
Pöllänen et al,51 2007	Finlandia	NA	20/15	53.6 (1.85)	2.8 (3.6)	E-P	E: 2	1 y	Nessuno riportato
							P: 1
Sipilä et al,52 2001	Finlandia	NA	80/52 (30 in gruppi HT e placebo combinati)	50-55	Criteri di inclusione: menopausa negli ultimi 5 anni	E-P	E: 2	1 y	Nessuno riportato
							P: 1
Sørensen et al,59 2001	Danimarca	NA	16/14	55.5 (2.6)	5.9 (3.9)	E-P	E: 4	In un ciclo di 28-d; follow-up/durata non specificata	Nessuno riportato
							P: 1	E: 4 mg per 22 d e 1 mg per 6 d; P: 10 d; totale: 12 wk
Thorneycroft et al,53 2007	Stati Uniti	NA	822/502	51.9 (3.3)	2.2 (0.9)	1) E	1A) E: 0,625	2 y	Nessuno riportato
				51.5 (4.1)	2.2 (0.9)		1B) E: 0,45	2 y
				52.0 (3.7)	2.5 (1.0)		1C) E: 0,3	2 y
				51.5 (3.8)	2.5 (0.9)	2) E-P	1A) E: 0,625	2 y
							P: 2.5
				51.1 (3.5)	2.3 (0.9)		1B) E: 0,45	2 y
							P: 2.5
				52.3 (3.9)	2.3 (1.0)		1C) E: 0,45	2 y
							P: 1.5
				51.3 (3.5)	2.3 (1.0)		1D) E: 0,3	2 y
							P: 1.5

g.Misure per il risultato della massa muscolare

Fonte:	Attrezzatura			Tempi di misurazione	Misure LBM		P Valore
	Tipo	Strumento	Coefficiente di Variazione, %.		Linea di base (kg), media (SD), % (SD)	Cambio post-trattamento (kg), media (SD), % (SD)
Aloia et al,60 1995	DPA	Strumenti Lunari DP4;a Radiazioni lunari, software 1.3	2-3	Linea di base, ogni anno	NA	Controllo: -2,2 (1,6), -5,5 (0,9); trattamento: -3,1 (1,6), -7,4% (0,8%)	>.05
Bea et al,46 2011	DEXA	QDR2000, 2000+, o 4500Wb	NA	Linea di base, anno 3, anno 6	1) Controlloc: 38,82 (5,77), 51,54 (6,31); trattamento: 38.49 (5.45), 51.26 (6.52)	1) Controllo: -0,5 ( 2,45), -0,01 ( 0,06); trattamento: -0,44 (2,28), -0,01% (0,06)	P==.36 per la massa magra e .50 per la massa magra in %, oppure .72 per la variazione della massa magra e .98 per la variazione della massa magra in %; tra l’anno 1 e il 3, i gruppi placebo hanno perso molto di più rispetto ai gruppi di trattamento (<.05).
					2) Controllo: 38,23 (5,42), 53,58 (7,05); trattamento: 37.73 (5.17), 53.23 (7.06)	2) Controllo: -0,4 (2,15), -0,01% (0,05%); trattamento: -0,29 (1,99), -0,01% (0,05%)	Tra i gruppi HT e placebo, linea di base LBM, kg, P = .13; linea di base % LBM, P = .43; variazione % LBM, kg, P = .46; variazione % LBM, P = .33
Blackman et al,47 2002	DEXA	Modello lunare DPX-La	1	Linea di base, 6 mo	Controllo: 35,7 (3,7); trattamento: 36.7 (4.1)	Controllo: 36,1 (4,1); trattamento: 37.9 (3.7)	.09 (Cambiamento tra HTf e placebo)
Evans et al,61 2001	DEXA	Strumento QDR-1000/W (versione 5.64, software avanzato per il corpo intero)b	NA	NA	Controllo: 38,6 (4,0); trattamento: 39.1 (5.0)	Controllo: 0,5 (1,4); trattamento: 1.1 (1.9)	NA
Haarbo et al,48 1991	DPA baseline, follow-up DEXA	NA	DPA: 2.1, DEXA: 3.1	DPA a Baseline, DEXA a 2 y	1) Controllo: 44,7 (3,9); trattamento: 43.5 (5.6)	1) Controllo: 44,0 (3,8); trattamento: 43.3 (4.8)	Nessuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi, sembra essere determinata utilizzando un ANOVA a 1 via
					2) Controllo: 44,7 (3,9); trattamento: 43.3 (3.3)	2) Controllo: 44,0 (3,8); trattamento: 43.9 (4.1)
Hassager e Christiansen,58 1989	DPA	NA	2.1	Linea di base, 2 y	1) Controllo: 41,5 (6.1); trattamento: 39.7 (5.1)	1) Controllo: 0,33(2,1); trattamento: 0.19 (2.1)	NA
					2) Controllo: 39,2 (2,8); trattamento: 39.9 (3.5)	2) Controllo: 0,33 (2,1); trattamento: 0.81 (1.7)	NA
Jensen et al,49 2003d	DEXA	Linea di base: Scanner QDR a corpo intero; follow-up: QDR 2000b	1.6	Linea di base, dopo 1, 2 e 5 y	NA	Controllo: -0,02 (2,33); trattamento: 0.18 (1.77)	NA
Kenny et al,50 2005	DEXA	Scanner DPX-IQe	NA	Linea di base, 36 mo	Controllo: 37,9 (3,7); trattamento: 38.1 (3.6)	Controllo: 37,4 (3,3); trattamento: 37.8 (3.4)	Non segnalato
Pöllänen et al,51 2007	BIA	Spettro IIf	NA	Linea di base, 12 mo	Controllo: 49,8 (3,3); trattamento: 47.5 (4.0)	Controllo: 48,4(2,9); trattamento: 48.5 (4.0)	NA
Sipilä et al,52 2001	BIA	Spettro IIf	<2	Linea di base, 12 mo	Controllo: 47,4 (5,1 kg); trattamento: 45.8 (4.4)	Controllo: 47,1(4.2); trattamento: 46.9 (4.1)	NA
Sørensen et al,59 2001	DEXA	Norland XR-36 whole body scannerg	NA	Linea di base, dopo il dilavamento, nella settimana 10	Per tutti i partecipanti: 39.0 (4.10)	Controllo: -0,996 (1,58); trattamento: 0,347 (0,858)	t Test, la differenza tra il cambiamento durante il placebo e il cambiamento durante l’HT è stata significativa al livello .05.
Thorneycroft et al,53 2007	DEXA	NA	NA	Linea di base, cicli 6, 13, 19, 26 (ogni ciclo è di 28 d)	Controllo: 38,3 (4,0)	Controllo: 0,19 (1,6), 0,5 (0,42)	Nessuno dei cambiamenti è stato statisticamente diverso dal gruppo dei placebo
					1A) Trattamento: 38.9 (4.3)	Trattamento: -0,12 (1,9), -0,32 (0,5)
					1B) Trattamento: 38.8 ( 4.1)	Trattamento: 0.26 (1.6), 0.71 (0.42)
					1C) Trattamento: 37.6 (3.5)	Trattamento: -0,04 (1,5), -0,08 (0,42)
					2A) Trattamento: 38.0 (4.0)	Trattamento: 0.55 (1.5) 1.47 (0.42)
					2B) Trattamento: 38.7 (4.3)	Trattamento: 0.10 (1.5), 0.27 (0.40)
					2C) Trattamento: 39.1 (4.2)	Trattamento: 0.13 (1.5), 0.4 (0.4)
					2D) Trattamento: 38.8 (4.4)	Trattamento: 0.16 (1.4), 0.56 (0.38)

Rischio di distorsioni degli studi inclusi

Sei dei 12 studi (50%) erano ad alto rischio di distorsione, 4 (33%) non erano chiari e 2 (17%) erano a basso rischio di distorsione(Tabella 2; eTabella 6 nel supplemento). Principalmente, gli studi hanno evidenziato carenze di segnalazione, per le quali le informazioni non sono state dichiarate esplicitamente.

Meta-analisi

Analisi dell’effetto principale

In tutti gli studi, i partecipanti che hanno ricevuto HT hanno perso 0,06 kg in meno di LBM (95% CI, da -0,05 a 0,18; I2=0%) rispetto a quelli che non hanno ricevuto HT (Figura 2). Questi risultati non presentano un cambiamento statisticamente significativo nella LBM nelle donne che ricevono HT(P = .26).

Figura 2.Sommario Meta-analisi dell’Associazione tra terapia ormonale (HT) Intervento e risultati di massa muscolare La trama forestale delle meta-analisi complessive di tutti gli studi inclusi presenta le differenze medie (95% CI) per la massa corporea magra tra le donne che ricevono HT e le donne che non ricevono HT. La dimensione del marcatore dei dati indica la ponderazione relativa dello studio.

Figura 2.Sommario Meta-analisi dell’Associazione tra l’intervento di terapia ormonale (HT) e i risultati della massa muscolare La trama forestale delle meta-analisi complessive di tutti gli studi inclusi presenta le differenze medie (95% CI) per la massa corporea magra tra le donne che ricevono HT e le donne che non ricevono HT. La dimensione del marcatore dei dati indica la ponderazione relativa dello studio.

Sottogruppo Analisi

Gli studi sono stati stratificati e analizzati dai seguenti sottogruppi: tipo di HT e dosaggio, durata del follow-up, tempo dalla menopausa, qualità dello studio e tipo di misurazione della LBM. Gli studi sono stati stratificati e analizzati dai seguenti sottogruppi: tipo HT e dosaggio (gli utenti HT hanno perso da 0,06 kg in più a 0,19 kg in meno di LBM rispetto ai non utenti), durata del follow-up (gli utenti HT hanno perso da 0,0 a 0.10 kg in meno di farine di carne e ossa rispetto ai non utenti), tempo trascorso dalla menopausa (gli utenti HT hanno perso da 0,01 a 0,13 kg in meno di farine di carne e ossa rispetto ai non utenti), qualità dello studio (gli utenti HT hanno perso da 0,04 a 0,20 kg in meno di farine di carne e ossa rispetto ai non utenti), e tipo di misura delle farine di carne e ossa (gli utenti HT hanno perso da 0,06 a 0,07 kg in meno di farine di carne e ossa rispetto ai non utenti). Non ci sono state differenze significative nel cambiamento di LBM tra donne che ricevono HT e non ricevono HT per qualsiasi gruppo (eTabelle 7-19 nel Supplemento).

Bias di pubblicazione

Un’ispezione visiva del diagramma ad imbuto delle dimensioni e della precisione dell’effetto presenta un’asimmetria che indica una potenziale distorsione della pubblicazione (eFigure nel supplemento). I test di Egger e Begg suggeriscono anche un’asimmetria di pubblicazione (Egger P=.02; Begg P=. 04).

Valutazione GRADO

In base a GRADE, la qualità complessiva delle prove era bassa. Nelle analisi del sottogruppo, i bracci di trattamento estrogeno-progesterone con dosaggio di estrogeni di 0,625 mg o superiore, studi con follow-up più lungo, tempo sempre più breve dalla menopausa, scarsa qualità, e altri tipi di misurazione LBM avevano una bassa qualità delle prove. I sottogruppi con bracci di trattamento solo per gli estrogeni di qualsiasi dosaggio, i bracci di trattamento estrogeno-progesterone con un dosaggio di estrogeni inferiore a 0,625 mg, una durata di follow-up più breve, una buona qualità e la misurazione DEXA hanno avuto una qualità moderata delle prove. L’imprecisione era un problema per quasi tutti i sottogruppi, e il rischio di distorsioni era un problema per la maggior parte. La valutazione GRADO della qualità delle prove è presentata nella eTabella 20 del Supplemento.

Discussione

Questa revisione sistematica e meta-analisi ha valutato 12 studi clinici randomizzati che esplorano il ruolo degli estrogeni HT sulla massa muscolare. Nel complesso, gli utenti HT hanno perso 0,06 kg (da -0,05 a 0,18) in meno di LBM rispetto ai partecipanti che non hanno ricevuto HT. Questo risultato non è stato statisticamente significativo ed è improbabile che sia clinicamente rilevante per la donna media in menopausa. È stato riferito che le donne di età superiore ai 50 anni perdono circa l’1% della massa muscolare ogni anno.^63,64 Di questo passo, ci vorrebbero circa 66 anni per una donna di altezza media e LBM^65,66 per diventare sarcopenica secondo il taglio di 7,4 kg/m2 raccomandato dal gruppo di lavoro europeo sulla Sarcopenia.⁶⁷ Sulla base dei risultati di questa meta-analisi, l’uso di HT potrebbe aumentare la quantità di tempo senza sarcopenia fino a quasi 80 anni. Tuttavia, la maggior parte delle donne non vivrebbe abbastanza a lungo per sperimentare questi ulteriori anni senza sarcopenia. Il piccolo beneficio potenziale per il mantenimento della massa muscolare nella popolazione generale delle donne in postmenopausa non supera probabilmente i potenziali rischi di HT prolungata.¹⁸ Inoltre, la sarcopenia nelle donne in postmenopausa è associata soprattutto all’inattività fisica, alla riduzione dell’assunzione di proteine e allo stress ossidativo che si verifica al momento della menopausa,⁶⁸ ma non direttamente con la menopausa stessa. È possibile che questo è il motivo per cui HT non sembra offrire alcun beneficio al mantenimento del muscolo dopo la menopausa, nonostante il declino della massa muscolare durante questo tempo.

La terapia ormonale potrebbe essere benefica per le donne con una massa muscolare inferiore alla linea di base; tuttavia, a nostra conoscenza, non è stata condotta alcuna ricerca in questa specifica popolazione. È stato anche ipotizzato che l’HT potrebbe essere efficace nel mantenere la massa muscolare se combinata con la terapia di esercizio. Tuttavia, gli studi hanno scoperto che, sebbene l’esercizio di resistenza abbia un’associazione statisticamente significativa con la protezione della massa muscolare,^69,70 la combinazione di esercizio e HT non offre alcun beneficio significativo per il mantenimento della massa muscolare rispetto all’esercizio da solo.^14,61,71

Questa revisione sistematica e meta-analisi migliora i limiti della letteratura esistente limitando il campo di applicazione all’uso di HT e alla massa muscolare. Abbiamo fornito una sintesi completa della letteratura disponibile su questo argomento e abbiamo condotto varie analisi di sottogruppo per determinare se l’associazione di HT con gli utilizzatori di LBM differisce in base alla dose di estrogeni, se il progesterone è stato incluso, la durata del follow-up, il tempo trascorso dalla menopausa, il metodo di misurazione della massa muscolare e la qualità dello studio. In tutti i sottogruppi, le donne che ricevono HT hanno perso tra 0,06 kg di massa muscolare in più e 0,20 kg di massa muscolare in meno rispetto ai gruppi di controllo, anche se nessuna di queste analisi di sottogruppo è stata statisticamente significativa.

I limiti di questa revisione includono l’impossibilità di esplorare sottogruppi come i regimi di dosaggio (ciclico vs. continuo), le caratteristiche del paziente (cioè l’etnia) o la quantità di attività fisica. In questa analisi, 4 bracci di trattamento hanno riferito di utilizzare un regime di dosaggio ciclico e di questi, 2 non hanno riportato la durata del follow-up. La maggior parte degli studi inclusi non ha riportato l’etnia o la quantità di esercizio fisico. A causa di questi fattori, non siamo stati in grado di effettuare queste analisi di sottogruppo. Anche se riteniamo improbabile che gli studi futuri trovino un’associazione tra l’uso di HT e l’attenuazione della perdita di LBM nelle donne in postmenopausa, gli studi potrebbero migliorare la letteratura attuale fornendo dati su questi sottogruppi e utilizzando un follow-up più lungo. Gli studi potrebbero anche prendere in considerazione la possibilità di concentrarsi sulle donne con una minore LBM al punto di partenza per valutare il potenziale beneficio in una popolazione a più alto rischio. Inoltre, la nostra analisi che esplora la finestra di opportunità per l’HT a meno di 10 anni dall’inizio della menopausa è stata limitata perché gli studi non sono stati progettati per includere le donne in menopausa molto precoce. Anche la nostra analisi dei sottogruppi di durata del follow-up è stata limitata perché abbiamo utilizzato la durata del follow-up come misura proxy per la durata totale dell’uso di HT, in quanto alcuni studi non riportavano esplicitamente quest’ultima.^49,58,60,61

È inoltre necessario un ulteriore lavoro per determinare se l’HT è benefico per la forza muscolare o la funzione. La forza muscolare è più importante per la salute rispetto alla massa muscolare⁷²Tuttavia, non siamo a conoscenza di alcun legame biologico tra HT e forza muscolare che non sarebbe mediata attraverso la massa muscolare, da qui la ragione per cui questa analisi si è concentrata su quest’ultima. Una precedente revisione sistematica e meta-analisi di 23 studi umani ha mostrato piccoli, significativi benefici di HT nel preservare la forza muscolare scheletrica, traducendosi in circa il 5% in più di forza negli utenti di HT rispetto ai partecipanti al controllo.³¹ Tuttavia, il tipo, il dosaggio e la durata di HT tra questi studi non erano coerenti e variavano molto da studio a studio. Pertanto, è necessario un ulteriore lavoro in questo settore.

Limitazioni

Questo studio aveva diversi limiti. Molti degli studi utilizzati nella nostra revisione sono stati considerati ad alto rischio di distorsione e la qualità complessiva delle prove era bassa sulla base di GRADE. La qualità delle prove è stata comunemente declassata a causa del rischio di distorsione dello studio, della pubblicazione o dell’imprecisione. L’imprecisione era presente quando gli studi non soddisfacevano la dimensione ottimale delle informazioni o se l’IC del 95% della differenza media superava lo zero. Tuttavia, questa definizione di imprecisione è difficile da interpretare se si suppone che vi sia un’associazione nulla e che l’IC debba includere lo zero. Inoltre, la presenza di un errore di pubblicazione dimostra che è più probabile che vengano pubblicati studi più piccoli con effetti più grandi e significativi. In una meta-analisi, questo può distorcere i risultati a favore del trattamento, indipendentemente dal fatto che esista o meno un vero effetto. Nonostante i limiti della letteratura, i risultati di questa revisione sono rimasti coerenti tra i sottogruppi, indicando che l’insieme della letteratura non ha mostrato un’associazione significativa tra HT e massa muscolare. Dei 12 studi inclusi, 1 ha avuto un risultato statisticamente significativo; tuttavia, è stato fortemente limitato da un campione di 14 partecipanti.

Conclusioni

Questa revisione sistematica e meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati che esplorano la ritenzione della massa muscolare nelle donne in postmenopausa non ha mostrato una significativa associazione benefica o dannosa di HT con la massa muscolare. Mettendo in comune i dati di tutti gli studi, i partecipanti che hanno usato HT hanno perso 0,06 kg (95% CI, da -0,05 a 0,18 kg; P = 0,26) meno LBM rispetto ai partecipanti al controllo, ed è rimasta una significativa eterogeneità tra gli studi. Effetti studio individuale variava da -0,06 kg (-0,30 a 0,19 kg) a 0,20 kg (-0,08 a 0,48 kg). I risultati delle analisi dei sottogruppi in base alla durata del follow-up, al tempo trascorso dalla menopausa, alla qualità dello studio, al dosaggio degli estrogeni e al tipo di misurazione della LBM non erano statisticamente significativi. Nonostante i limiti della letteratura, questo studio evidenzia i risultati costantemente nulli negli studi che indagano l’HT e la ritenzione della massa muscolare. L’importanza della ritenzione muscolare nelle donne che invecchiano è fondamentale, ma questi risultati suggeriscono che gli interventi diversi da HT dovrebbero essere esplorati.

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