Valutazione della sopravvivenza libera da progressione come punto finale di sopravvivenza globale nel trattamento di prima linea del cancro ovarico

Introduzione

Nel 2012, a circa 240.000 donne in tutto il mondo è stato diagnosticato un cancro ovarico avanzato, epiteliale, alle tube di Falloppio o al peritoneo primario.¹ Circa il 75% delle donne ha un cancro di stadio III o IV della Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) al momento della diagnosi. La gestione iniziale prevede la combinazione di citoriduzione chirurgica e chemioterapia sistemica. Il carboplatino e il paclitaxel costituiscono il regime standard universale nella gestione del cancro ovarico, con un tasso di risposta di circa il 65%, una sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) che va da 16 a 21 mesi e una sopravvivenza globale mediana (OS) che va da 32 a 57 mesi.² Attualmente, la SOS è il criterio standard per la valutazione del trattamento, ma sia la SOS che la PFS hanno portato all’approvazione dei farmaci da parte delle agenzie di regolamentazione (la Food and Drug Administration statunitense e l’Agenzia Europea per i Medicinali). La sopravvivenza libera da progressione dà una valutazione anticipata dell’attività antitumorale, richiede campioni di dimensioni più piccole e non è influenzata dalla terapia post-progressione. Il GCIG (Gynecologic Cancer InterGroup)³ ha raccomandato che il PFS possa servire come punto finale primario invece che come OS, a condizione che i punti finali secondari, come la qualità della vita, sostengano la superiorità del trattamento indagato. Mancano prove della validità del PFS come marker surrogato della S.O. nell’era moderna dei diversi tipi di trattamento. Nel 2009, Buyse⁴ ha dimostrato che il PFS era un buon marker surrogato della S.O. nel cancro ovarico, ma quello studio è stato limitato a 4 studi che hanno studiato i regimi citotossici standard (ciclofosfamide più cisplatino vs ciclofosfamide più cloridrato di doxorubicina [Adriamicina] più cisplatino) e ha usato la vecchia definizione di progressione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Una correlazione a livello individuale misurata da un Kendall τ di 0,84 (95% CI, 0,83-0,85) e a livello di gruppo misurata da una correlazione di Pearson di 0,95 (95% CI, 0,82-1,00) è stata trovata. In questi studi, l’effetto del trattamento sulla PFS è stato associato all’effetto del trattamento sulla OS.

Da allora sono state introdotte nuove terapie mirate, molte delle quali sono utilizzate come terapia di mantenimento. Tra gli strumenti per valutare la progressione e la risposta al trattamento, il livello di antigene tumorale 125 (CA125) è un importante marcatore nel cancro ovarico epiteliale.⁵ La GCIG ha integrato l’elevazione dei livelli di CA125 nei criteri di valutazione della risposta radiologica nei tumori solidi (RECIST) per dare una definizione combinata della progressione.⁶ Questi criteri combinati non sono mai stati studiati, a nostra conoscenza, come un surrogato della S.O. utilizzando l’approccio meta-analitico. Le prove utilizzano diversi metodi di valutazione della progressione, tra cui la tomografia computerizzata (TC) clinica o la TC con trigger CA125 e regolare. Anche l’effetto di questi diversi metodi di valutazione sulla maternità surrogata di PFS non è stato valutato. Per valutare formalmente la PFS misurata da RECIST e i criteri combinati della GCIG come potenziale punto finale surrogato della sopravvivenza globale, il gruppo di meta-analisi GCIG ha lanciato un’analisi prospetticamente pianificata in pool dei dati di 11-029 pazienti individuali (dati individuali della paziente [IPD]) e 17 studi clinici randomizzati di terapia di prima linea (trattamento iniziale, trattamento di intensificazione, o trattamento di mantenimento) nei tumori ovarici avanzati.

Metodi

Questo rapporto segue le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses(PRISMA)-IPD per la registrazione del protocollo, l’identificazione dello studio, la raccolta e l’integrità dei dati, la valutazione delle distorsioni e le analisi di sensibilità.⁷ Questa meta-analisi è stata registrata presso PROSPERO (CRD42017068135). Il Comitato etico del Gustave Roussy Cancer Center, Villejuif, Francia, ha approvato questo studio e l’autorità francese per la protezione dei dati ha rinunciato alla necessità di un consenso informato per l’uso dei dati deidentificati.

Selezione di prova

Nel settembre 2016 è stata condotta una ricerca completa su MEDLINE di pubblicazioni sul cancro ovarico avanzato. I gruppi della GCIG sono stati interrogati per studi potenzialmente completati ma non pubblicati. Gli studi ammissibili erano studi clinici randomizzati di trattamenti sistemici in pazienti con cancro ovarico non trattato in precedenza (o che studiavano il trattamento di mantenimento dopo il trattamento sistemico di prima linea) con una dimensione minima del campione di 60 pazienti in totale e pubblicati dal 1 gennaio 2001, fino al 25 settembre 2016, con entrambi i sistemi operativi e PFS disponibili. I trattamenti sperimentali considerati sono stati quelli iniziali, di mantenimento e di intensificazione, che consistevano in agenti somministrati a dosi e/o frequenze più elevate rispetto a quelli del braccio di controllo. Gli sperimentatori di tutti gli studi identificati che soddisfacevano i criteri di idoneità sono stati contattati per la condivisione del DPI.

Dati e risultati

Abbiamo richiesto i dati per tutti i singoli pazienti (indipendentemente dal fatto che fossero stati inclusi o meno nell’analisi primaria) arruolati in ogni studio. La sopravvivenza complessiva è stata definita come il tempo che va dalla randomizzazione alla morte di tutti i pazienti o la data dell’ultimo follow-up utilizzato per la censura. La sopravvivenza libera da progressione è stata definita come il tempo che va dalla randomizzazione alla progressione o al secondo tumore quando questa informazione era disponibile, il tempo fino alla morte per cause naturali o la data dell’ultimo follow-up utilizzato per la censura, a seconda di quale dei due è stato il primo. Sono state richieste informazioni dettagliate sul tipo di progressione; ciò includeva la definizione di progressione, la valutazione radiologica e/o clinica che documentava la progressione e le misurazioni seriali dei livelli di CA125. La valutazione della progressione è stata raggruppata in 3 categorie principali: (1) esame clinico e monitoraggio di 2 aumenti dei livelli di CA125 per attivare la conferma della progressione mediante TC, (2) monitoraggio radiologico basato su RECIST, e (3) sia i livelli di CA125 che la valutazione radiologica in linea con le raccomandazioni della GCIG. I pazienti vivi senza progressione di malattia documentata sono stati censurati alla data dell’ultimo follow-up. Tutti i dati sono stati rianalizzati a livello centrale e controllati per verificare la presenza di incongruenze. In particolare, sono stati sistematicamente applicati strumenti diagnostici per la qualità della randomizzazione.⁸^,⁹ L’analisi della maternità surrogata è stata effettuata dal 7 gennaio al 20 marzo 2019.

Analisi statistica

Le parcelle forestali sono state utilizzate per visualizzare i rapporti di rischio (HR) in generale e per i singoli studi, che sono stati poi utilizzati per la valutazione della maternità surrogata di PFS per OS. Gli HR hanno confrontato il rischio di un evento in pazienti trattati con un regime sperimentale con il rischio in pazienti sottoposti al trattamento di controllo. È stato implementato un approccio ad effetto fisso e le risorse umane sono state ottenute dal numero di eventi previsti e osservati. Le risorse umane messe in comune sono state poi adeguate per lo studio. Il test di^{eterogeneità} χ 2 e la statistica I2 sono stati utilizzati per indagare l’eterogeneità complessiva tra gli studi.¹⁰ Le curve di sopravvivenza sono state stimate con l’approccio attuariale di Peto et al.¹¹ per rendere conto delle prove multiple. L’evoluzione del tempo mediano di sopravvivenza è stata valutata utilizzando un test di tendenza lineare a livello di trial ponderato in base al numero di eventi. La maternità surrogata può essere valutata a 2 diversi livelli. A livello individuale, la correlazione tra PFS e OS significa che ci si aspetta che i pazienti con PFS più lunghi abbiano OS più lunghi. Tuttavia, questo può riflettere solo la storia naturale della malattia, qualunque sia il trattamento. Per la valutazione della maternità surrogata a livello di trial, l’effetto del trattamento sulla SPP è stato correlato con l’effetto del trattamento sulla SPP; in altre parole, abbiamo valutato quanto dell’effetto del trattamento sulla SPP possa essere previsto da (o spiegato da) l’effetto del trattamento sulla SPP. Abbiamo usato il Kendall τ (un coefficiente di correlazione di rango) tra PFS e OS per valutare la maternità surrogata a livello individuale e il coefficiente di determinazione (corrispondente alla variazione spiegata) tra il logaritmo naturale delle HR per PFS e OS per valutare la maternità surrogata a livello di prova.¹²^,¹³^,¹⁴^,¹⁵ Per entrambi i coefficienti, 0 indica assenza di correlazione, mentre 1,00 indica una correlazione perfetta. A livello individuale, l’associazione tra la distribuzione dei punti finali vero (OS) e surrogato (PFS) è stata valutata utilizzando un modello bivariabile basato sulla copula di Plackett combinato con modelli Weibull specifici di prova per PFS e OS.¹³ Gli effetti del trattamento su PFS e OS sono stati ottenuti dal modello bivariato. L’associazione lineare tra i 2 effetti del trattamento è stata stimata, che a sua volta ha fornito il coefficiente di determinazione R2per la prova. A seguito dell’iniziativa FLASH (Follicular Lymphoma Analysis of Surrogacy Hypothesis)¹⁶ e un rapporto sulla leucemia linfoblastica acuta infantile,¹⁷ si è ritenuto che un surrogato fornisse una previsione affidabile dell’effetto del trattamento sul sistema operativo da parte del PFS HR, quando la correlazione a livello di trial superava lo 0,8 e il suo intervallo di previsione del 95% escludeva lo 0,6. Questa soglia predefinita è arbitraria ed è servita a limitare i pregiudizi post hoc (cioè la scelta della soglia in base ai dati). Le analisi sono state effettuate in base all’intenzione di trattare (tutti i pazienti analizzati nel gruppo di appartenenza, indipendentemente da possibili deviazioni dal protocollo).

Analisi della sensibilità e della sottopopolazione

È stata implementata la convalida incrociata Leave-1-out per valutare la performance previsionale del modello di regressione. Il processo di validazione è stato eseguito su tutti gli esperimenti tranne 1, e l’OS HR è stato previsto dal PFS HR per lo studio left-out e confrontato con il valore osservato. Il processo è stato ripetuto per ciascuno dei 17 trial per identificare i potenziali trial influenti e per indagare sulla solidità dei risultati. Le analisi dei sottogruppi pianificati hanno indagato le misure di maternità surrogata per definizione della progressione, per disegno dello studio (trattamento iniziale, intensificazione, o di mantenimento), e all’interno degli studi che utilizzavano il paclitaxel e il carboplatino come braccio di controllo.

Convalida esterna

Per valutare la validità esterna dei nostri risultati, abbiamo utilizzato 16 studi per i quali non siamo stati in grado di ricevere IPD dagli sponsor. Due di noi (X.P. e E.K.) hanno estratto in modo indipendente le risorse umane e gli intervalli di confidenza per PFS e OS dalle statistiche riassuntive pubblicate in questi studi.¹⁸ Le HR su PFS riportate nella pubblicazione sono servite a prevedere le HR su OS che a loro volta abbiamo confrontato con le HR su OS pubblicate. Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando SAS, versione 9.4 (SAS Institute Inc), con macro sviluppate da Tomasz Burzykowski, PhD, e R, versione X, utilizzando il pacchetto R surrosurv, versione 1.1.25 (R Project for Statistical Computing).¹⁹ La P</05 a due code calcolata usando il test per l’eterogeneità è stata considerata significativa dal punto di vista statistico. Gli intervalli di fiducia e di previsione sono stati calcolati al 95%.

Risultati

Descrizioni delle prove

Come illustrato nella eFigure 1 nel Supplemento, sono stati identificati 37 studi dalla ricerca in letteratura e i loro ricercatori sono stati contattati. I dati dei singoli pazienti sono stati ottenuti su 11-029 pazienti unici da 17 studi clinici randomizzati con OS e PFS documentati.²^,²⁰^,²¹^,²²^,²³^,²⁴^,²⁵^,²⁶^,²⁷^,²⁸^,²⁹^,³⁰^,³¹^,³²^,³³^,³⁴^,³⁵^,³⁶
LaTabella 1 elenca le caratteristiche a livello di trial dei 17 studi; la eTabella 1 nel Supplemento fornisce una valutazione del rischio di distorsione. In 10 studi,²⁰^,²¹^,²⁴^,²⁵^,²⁶^,²⁷^,²⁸^,²⁹^,³²^,³⁶ Il carboplatino e i taxani erano il comparatore. Sette studi²⁰^,²²^,²⁴^,²⁶^,²⁸^,³²^,³⁶ ha studiato il trattamento iniziale; 5 studi,²¹^,²⁴^,²⁵^,³⁰^,³³ trattamento di intensificazione; e 5 studi,²³^,²⁷^,³¹^,³⁴^,³⁵ trattamento di manutenzione. Quattro prove hanno testato trattamenti a bersaglio molecolare.²³^,²⁷^,³¹^,³⁴ Un totale di 10 prove²¹^,²²^,²³^,²⁵^,²⁶^,³⁰^,³³^,³⁴^,³⁶ usato livelli di CA125 per innescare TAC di follow-up dopo un aumento iniziale del biomarcatore. Sei prove²⁴^,²⁷^,²⁸^,²⁹^,³¹^,³⁵ ha utilizzato i criteri della GCIG (1 prova multinazionale utilizzata in entrambi i casi) e 2 prove²⁰^,³² usato solo la scansione TAC. I dati su entrambi i punti finali erano disponibili per tutti gli 11-029 pazienti, di cui 7436 hanno avuto una progressione e 5138 sono morti durante il follow-up. Informazioni dettagliate sulle caratteristiche dei pazienti per braccio di trattamento assegnato e follow-up mediano sono fornite nella eTabella 2 del supplemento . L’età media dei pazienti era di 58 anni (range, 18-88 anni); 5990 (54,3%) avevano uno stato di prestazione del Gruppo Oncologico Cooperativo Orientale di Oncologia di 0 all’arruolamento; e 8497 (77,0%) avevano una malattia FIGO stadio III o IV. eFigure 2 nel Supplemento mostra le curve di sopravvivenza Peto per PFS e OS. Non sono state rilevate tendenze temporali statisticamente significative nella SPO mediana e nella SPO secondo la data della prima randomizzazione. La OS mediana variava da 2,7 a 6,2 mesi e la PFS mediana variava da 0,9 a 2,3 mesi (vedere la Tabella 1 per la sopravvivenza mediana e la eFigure 3 nel Supplemento per la loro rappresentazione nel tempo). Non sono state rilevate tendenze temporali in base alla data della prima randomizzazione. La Figura 1 mostra una trama forestale degli effetti del trattamento su OS e PFS per tutti gli studi (la eFigure 4 nel Supplemento fornisce le trame forestali raggruppate per criteri di valutazione della progressione). Complessivamente e a livello di studio, gli effetti della chemioterapia sperimentale su PFS e OS sono stati quasi nulli (HR per PFS, 0.97 [95% CI, 0.93-1.02]; HR per OS, 0.99 [95% CI, 0.94-1.05]). Non è stata rilevata alcuna eterogeneità tra le prove per nessuno dei punti finali(I2=0%[P==.70] per OS e I2==0% [P==^.60] per PFS) (Figura1).

b.Caratteristiche di prova
Fonte (nome della prova)	Regime investigativo (numero di pazienti)	Regime standard (numero di pazienti)	Valutazione della progressione^a	Braccio standard, numero di pazienti	Braccio investigativo, numero di pazienti	Data della prima inclusione	Follow-up, mediano (IQR), y	Sistema operativo mediano, y	PFS mediana, y
Manutenzione
Vergote et al,³⁴ 2014 (EORTC-55041)	Cloridrato di Erlotinib (420)	Osservazione (415)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	412	419	2005	4.3 (3.8-4.8)	4.6	1.0
Hirte et al,²³ 2006 (CCTG-OV.12)	Tanomastat (122)	Placebo (121)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	121	122	1998	0.9 (0.6-1.3)	NR	0.9
Reyners et al,³¹ 2012 (DoCaCel)	Docetaxel, carboplatino e celecoxib (97)	Docetaxel e carboplatino (99)	Criteri GCIG	99	97	2003	4.1 (2.6-5.7)	2.9	1.2
Oza et al,²⁷ 2015 (MRC-ICON7)	Bevacizumab (764)	Chemioterapia standard (764)	Criteri GCIG	764	764	2006	4.6 (4.2-5.1)	4.8	1.6
Mannel et al,³⁵ 2011 (GOG-0175)	Paclitaxel a basso dosaggio (274)	Osservazione (268)	Criteri GCIG	268	274	1998	11.6 (8.5-13.7)	NR	NR
Nessuna manutenzione
Aravantinos et al,²⁰ 2008 (ETTARO-4A99)	Cisplatino, paclitaxel e doxorubicina (236)	Paclitaxel e carboplatino (233)	Scansione TAC	221	225	1999	13.7 (5.4-16.1)	3.2	1.3
Pignata et al, ²⁸ 2011 (MITO-2)	Carboplatino e doxorubicina liposomiale (410)	Carboplatino e paclitaxel (410)	Misto^b	392	396	2003	6.0 (5.0-7.1)	4.7	1.5
Vasey et al,³⁶ 2004 (SCOTROC-1)	Docetaxel e carboplatino (539)	Paclitaxel e carboplatino (538)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	537	538	1998	2.0 (1.6-2.4)	2.9	1.2
Sugiyama et al,³² 2016 (JGOG-3017)	Cloridrato irinotecanico e cisplatino (332)	Carboplatino e paclitaxel (335)	Scansione TAC	332	329	2009	3.7 (2.8-4.8)	NR	NR
Hoskins et al,²⁴ 2010 (CCTG-OV.16)	Cisplatino e topotecan seguito da paclitaxel e carboplatino (409)	Paclitaxel e carboplatino (410)	Criteri GCIG	410	409	2002	8.2 (7.5-8.9)	3.7	1.3
Lindemann et al,²⁶ 2012 (NSGO-2012)	Paclitaxel, carboplatino e cloridrato di epirubicina (445)	Paclitaxel e carboplatino (442)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	441	443	1999	5.3 (4.3-5.9)	3.4	1.4
Fruscio et al,²² 2008	Cisplatino, ifosfamide e paclitaxel (106)	Cisplatino, cloridrato di epirubicina e paclitaxel (103)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	95	97	1997	6.8 (6.2-7.3)	4.7	1.9
Terapia di intensificazione
Ray-Coquard et al,³⁰ 2007 (GINECO-2007)	Ciclofosfamide, cloridrato di erubicina, cisplatino e filgrastim (79)	Ciclofosfamide, cloridrato di erubicina e cisplatino (85)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	85	79	1994	8.6 (6.2-9.9)	2.7	1.2
Pignata et al,²⁹ 2014 (MITO-7)	Carboplatino settimanale e paclitaxel (406)	Ogni 3 wk di carboplatino e paclitaxel (404)	Criteri GCIG	397	393	2008	1.9 (1.4-2.6)	4.0	1.5
Banerjee et al,²¹ 2013 (SCOTROC-4)	La dose di carboplatino è aumentata (483)	Dose piatta di carboplatino (481)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	481	483	2005	2.7 (1.7-3.6)	2.7	1.0
Katsumata et al,²⁵ 2013 (JGOG-3016)	Carboplatino denso di dosaggio (317)	Carboplatino convenzionale (320)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	320	317	2004	6.5 (5.9-7.2)	6.2	2.3
Van der Burg et al,³³ 2014 (TURBO)	Paclitaxel e carboplatino settimanale (134)	3 volte a settimana paclitaxel e carboplatino (136)	Livello clinico CA125 (conferma con TC)	135	134	1998	9.4 (8.4-11.4)	3.6	1.5

Associazioni di livello individuale e di prova

L’associazione a livello individuale, misurata dal coefficiente di correlazione del rango di Spearman, ha raggiunto lo 0,885 (95% CI, 0,879-0,890). La stima di Kendall τ è stata di 0,724 (95% CI, 0,717-0,732), indicando una buona correlazione tra PFS e OS; cioè, un paziente che progredisce più tardi ha più probabilità di sopravvivere più a lungo di un paziente che progredisce prima. Al contrario, è stata notata una correlazione molto bassa tra ln(OS HR) e ln(PFS HR)(Figura 2), dove ln denota la naturale trasformazione del log dell’HR per ogni punto finale. Il coefficiente di determinazione, R2per la prova, per gli effetti del trattamento stimato è stato di 0,24 (95% CI, 0-0,59), indicando una bassa correlazione tra PFS e OS a livello di prova. Il modello di regressione lineare dalle stime della copula era ln (OS HR) = 0,025+ [0,67×ln (PFS HR)]. Gli errori standard erano rispettivamente 0,03 e 0,31 per l’intercettazione e la pendenza. Questo è mostrato come una linea retta nella Figura 2, dove l’asse x rappresenta l’effetto del trattamento su PFS e l’asse y rappresenta l’effetto del trattamento su OS. L’area ombreggiata corrisponde ai limiti di previsione del 95% che indicano il range di effetto su OS che ci si può aspettare per un dato effetto su PFS, ma a causa della correlazione molto scarsa, rimane in gran parte teorica. Nonostante le grandi dimensioni del campione, alcune prove con effetto di trattamento simile su PFS hanno avuto un effetto diverso su OS, incluso PFS HR maggiore di 1,00 insieme a OS HR minore di 1,00, traducendosi in incertezza nella previsione.

Analisi di sensibilità

La convalida incrociata Leave-1-out ha dimostrato la solidità dei risultati, perché abbiamo avuto una coerenza tra gli effetti osservati e previsti del trattamento dell’OS per ogni studio basato sul PFS (eFigure 5 nel Supplemento). È stato identificato solo 1 studio fortemente influente; lo studio OV-12²³ ha studiato il tanomastat come terapia di mantenimento, che è stata interrotta dalla Bayer a causa di risultati negativi in altri tipi di cancro, e il follow-up è stato interrotto²³La progressione è stata valutata con scansioni TAC dopo l’aumento iniziale dei livelli di CA125. Escludendo questa prova, la stima di R2per la prova è aumentata ad un valore moderato di 0,66 (95% CI, 0,40-0,93), più in linea con i risultati precedenti.

Sottogruppo Analisi

Le analisi della sottopopolazione che si sono concentrate separatamente sulle prove di manutenzione e non manutenzione hanno confermato che l’effetto del trattamento sul PFS è stato scarsamente previsto sull’OS: la maternità surrogata a livello di prova è stata bassa per le prove di manutenzione(Tabella 2), con R2per le stime di prova da 0,03 (95% CI, 0-0,35) per la manutenzione contro 0,67 (95% CI, 0,36-0,97) per la non manutenzione. La marcata differenza è stata spiegata principalmente dalla prova OV-12 nel sottogruppo di manutenzione, perché l’R2per le prove è aumentato a 0,78 (95% CI, 0,40-1,00) dopo l’esclusione di questa prova; il piccolo numero di prove in questo sottogruppo ha aumentato fortemente l’instabilità dei risultati. Anche la correlazione a livello di trial è stata bassa(R2per lo trial=0.15; 95% CI,|0-0.56) negli studi che hanno confrontato il trattamento sperimentale con il carboplatino e i taxani. Nei 6 studi²⁴^,²⁷^,²⁸^,²⁹^,³¹^,³⁵ (4603 pazienti) che hanno specificato le linee guida GCIG per valutare la progressione, la previsione della OS HR basata su PFS HR era migliore(R2per lo studio = 0,43; 95% CI, 0,02-1,00) rispetto a quella degli studi che hanno utilizzato la TC dopo l’aumento iniziale del livello di CA125; tuttavia, lo studio OV-12²³ ha nuovamente ridotto l’associazione stimata tra gli effetti del trattamento negli studi che hanno utilizzato altre valutazioni della progressione.

b.Analisi globale e per sottogruppo della maternità surrogata di sopravvivenza libera da progressione per la sopravvivenza globale
Analisi	N. di prove	Numero di pazienti	Correlazione a livello individuale, Kendall τ (95% CI)^a	Correlazione a livello di prova, R2(95% CI)^b
Complessivamente	17	11 029	0.724 (0.717-0.732)	0.24 (0-0.59)
Design
Manutenzione	5	3340	0.72 (0.71-0.74)	0.03 (0-0.35)
Non manutenzione	12	7689	0.72 (0.72-0.73)	0.67 (0.36-0.97)
Carboplatino e taxani come controllo	10	7321	0.73 (0.72-0.74)	0.15 (0-0.56)
Valutazione della progressione
Livello CA125 confermato dalla scansione CT	10	5319	0.70 (0.69-0.71)	0.27 (0-0.74)
Criteri GCIG	5	4603	0.74 (0.73-0.75)	0.43 (0.02-1.00)

Convalida esterna

Dei 20 studi in cui non abbiamo potuto accedere al DPI (a causa del rifiuto degli sperimentatori,³⁷^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸^,⁴⁹^,⁵⁰^,⁵¹^,⁵²^,⁵³^,⁵⁴^,⁵⁵^,⁵⁶ nessuna risposta alla nostra richiesta, o dati dichiarati non più disponibili), abbiamo potuto estrarre le risorse umane per 16 di esse (8 per testare i trattamenti iniziali e 8 per testare i trattamenti di manutenzione).³⁷^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸^,⁴⁹^,⁵⁰^,⁵¹^,⁵² Nessuno degli studi ha dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla S.O., e solo 3 studi⁴³^,⁴⁹^,⁵¹ ha riportato una riduzione statisticamente significativa di PFS. eTable 3 nel Supplemento e nella visualizzazione della Figura 3 ha osservato OS HR e PFS HR con il 95% di CI, e OS HR previsto dal modello della Figura 2. Le stime osservate per tutti gli studi, eccetto 2, rientrano negli intervalli di previsione del 95%. Tuttavia, gli intervalli sono relativamente ampi, riflettendo l’incertezza intorno alla previsione.

Discussione

Questa analisi congiunta è stata eseguita sull’IPD di 11-029 pazienti trattate in 17 studi randomizzati di trattamento di prima linea per il cancro ovarico avanzato iniziati in tutto il mondo dal 1995 al 2010. Sebbene la PFS fosse fortemente associata alla OS a livello individuale, non abbiamo trovato una forte correlazione tra gli effetti del trattamento sulla PFS e sulla OS (cioè, la HR sulla PFS non ha previsto la HR sulla OS a livello di studio). Una bassa correlazione è stata osservata negli studi di terapia di mantenimento e non di mantenimento. Nel complesso, le HR su OS e PFS sono state vicine a 1.00, con poca eterogeneità tra gli studi se sono stati esplorati trattamenti di manutenzione o non di manutenzione. Tutti gli studi hanno richiesto rigorosi programmi di valutazione della risposta, con esame clinico e fisico, valutazione dei livelli di CA125 e TC. A livello di studio, la PFS valutata con scansioni TC e i livelli di CA125 secondo le linee guida GCIG è stata moderatamente correlata con la S.O. in un sottogruppo di 6 studi.²⁴^,²⁷^,²⁸^,²⁹^,³¹^,³⁵ Tuttavia, il ruolo delle misurazioni del CA125 è controverso. Non è stato stabilito alcuno standard internazionale che porti alla variabilità nella calibrazione, nella progettazione dei saggi e nelle specificità dei reagenti,⁵⁷ e il livello CA125 non è considerato un indicatore di progressione a sé stante.

Uno studio può essere visto come un outlier; lo studio tanomastat è stato interrotto dalla Bayer a causa di risultati negativi negli studi sul cancro del pancreas e del polmone a piccole cellule, con conseguente scarso follow-up per la S.O.²³L’esclusione di questo processo ha portato ad una moderata associazione a livello di prova. Tuttavia, anche dopo l’esclusione di questa prova, la correlazione a livello di prova era al di sotto della soglia predefinita. Negli esperimenti per i quali non è stato possibile accedere all’IPD, non è stato riportato alcun effetto di trattamento statisticamente significativo sul sistema operativo. Come convalida esterna, abbiamo dimostrato che per quei 16 studi, l’effetto del trattamento osservato (OS HR) rientrava nell’intervallo previsto dal PFS HR, ma l’intervallo era troppo ampio per poter fare previsioni accurate sull’OS HR. Questi risultati non supportano quindi la PFS come sostituto della OS negli studi clinici randomizzati: dimostrare una riduzione della PFS HR non garantisce che si osserverà una riduzione del rischio di morte. Se si utilizza il PFS, i criteri GCIG potrebbero essere preferibili come mezzo di valutazione della progressione.

Precedente esplorazione della maternità surrogata negli studi di prima linea nei tumori ovarici da parte di Buyse⁴ ha trovato un’elevata correlazione, ma con 4 studi che sono stati suddivisi in sottounità per aumentare il numero di valutazioni dell’effetto del trattamento. Più recentemente, diversi autori⁵⁸^,⁵⁹ ha trovato correlazioni da moderate ad alte a livello di prova(R2, 0,50-0,83) da statistiche sommarie estratte dalla letteratura. Tuttavia, a differenza dell’IPD, la meta-analisi basata sulla letteratura non consente il calcolo coerente dei punti finali o l’uso completo dei dati censurati per la sopravvivenza dopo i controlli di qualità; inoltre, la stima del modello di articolazione e quindi la contabilizzazione della PFS e della OS correlate misurate nello stesso paziente è insufficiente, portando a potenziali distorsioni.

La scelta della misura migliore per quantificare l’effetto del trattamento è controversa. Anche se l’HR è probabilmente la misura relativa più comunemente usata, la sua validità è limitata dal requisito di avere un rischio proporzionale (cioè che l’HR sia costante nel tempo). Tuttavia, nello studio clinico International Collaboration on Ovarian Neoplasm (ICON7),²⁷ questo presupposto non valeva per il bevacizumab come trattamento di mantenimento. L’analisi primaria si basava quindi su una misura assoluta, la differenza nel tempo di sopravvivenza medio limitato tra i 2 bracci. La questione del valore della maternità surrogata dei tempi di sopravvivenza media limitata deve essere esplorata in ulteriori analisi.

Limitazioni

Il limite principale del nostro approccio è la mancanza di effetti terapeutici misurati con l’HR nelle prove raccolte. Infatti, la mancanza di eterogeneità negli effetti del trattamento limita fortemente la nostra capacità di rilevare un’associazione tra PFS HR e OS HR. La linea di regressione nella Figura 2 potrebbe essere stata stimata più precisamente se le HR fossero state distribuite su un ampio intervallo. Tuttavia, come mostrato dall’analisi di validazione, anche gli studi che non sono stati raccolti sono stati negativi e hanno seguito la stessa associazione tra PFS HR e OS HR; ulteriori studi non dovrebbero modificare fortemente le conclusioni ottenute da questo ampio campione. Il trattamento dei tumori ovarici è ben standardizzato, probabilmente grazie alla tradizione di forte collaborazione all’interno della GCIG e della Società Europea dei Gruppi di Sperimentazione Oncologica Ginecologica (ENGOT). La maggior parte degli studi hanno arruolato un gran numero di pazienti, erano multicentrici (e molti internazionali), condividevano lo stesso regime di controllo e raccoglievano variabili simili. Questo può spiegare la forte omogeneità dei risultati degli studi; questo supporta anche la generalizzabilità dei nostri risultati.

Un risultato sorprendente è rappresentato dagli effetti deludenti del trattamento misurati sul PFS e sull’OS. Questa analisi congiunta fornisce un utile punto di riferimento per le future sperimentazioni. Ci auguriamo che i recenti miglioramenti del PFS visti in uno studio sugli inibitori della polimerasi della poliadenosina difosfato ribosio ribosio⁶⁰ si traducono in miglioramenti del sistema operativo. Finora, la combinazione di carboplatino e paclitaxel rimane la spina dorsale standard della chemioterapia per il trattamento di prima linea.

Conclusioni

La sopravvivenza libera da progressione non può essere convalidata come un rigoroso surrogato della S.O. per la valutazione degli effetti del trattamento in studi clinici randomizzati di prima linea per il trattamento dei tumori ovarici avanzati. I nostri risultati supportano la dichiarazione della GCIG Fifth Ovarian Cancer Consensus Conference secondo cui la S.O. è il punto finale primario preferito per gli studi clinici di prima linea con o senza componente di mantenimento,³ ma riconosciamo le sfide pratiche e il potenziale di fattori di confusione come il crossover e la lunga sopravvivenza post-progressione. La sopravvivenza senza progressione è un punto di arrivo primario alternativo, ma dato che non siamo stati in grado di convalidarla come surrogato della S.O., seguendo le linee guida della Food and Drug Administration statunitense e dell’Agenzia Europea per i Medicinali,⁶¹^,⁶² dovrebbe rappresentare un’associazione favorevole rischio-beneficio con una grande entità dell’effetto o dovrebbe contribuire a ritardare la somministrazione di terapie più tossiche come trattamenti di seconda linea; pertanto, se si sceglie la PFS, la SOS deve essere misurata come punto finale secondario e la PFS deve essere supportata da punti finali aggiuntivi, come i risultati predefiniti dichiarati dal paziente, specialmente per la terapia di mantenimento.

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