Rischi di cancro alle ovaie, al seno e al corpus uterino nelle donne trattate con la tecnologia della riproduzione assistita in Gran Bretagna, 1991-2010: studio di data linkage che include 2,2 milioni di anni di osservazione di persone

Introduzione

I cicli di riproduzione assistita di solito comportano l’esposizione a livelli soprafisiologici di estradiolo, gonadotropine esogene e punture ovariche multiple, tutte potenzialmente cancerogene.12 La maggior parte delle preoccupazioni riguarda i rischi di cancro al seno, all’endometrio e alle ovaie dopo tali esposizioni.3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16

Gli studi che indagano sui rischi di cancro al seno nelle donne che si sono sottoposte alla riproduzione assistita sono incoerenti.3456789101112Anche se alcuni studi hanno mostrato un aumento delrischio17 , la maggior parte degli studi non mostra un aumento complessivo del cancro al seno nelle donne esposte.3457810Tuttavia, alcuni suggeriscono un possibile aumento del rischio all’interno di sottogruppi,89 comprese le donne trattate in età più giovane9 e con cicli multipli.8 La maggior parte degli studi che indagano il rischio di cancro all’endometrio nelle popolazioni esposte non ha riscontrato un aumento significativo del rischio.346718Tuttavia, la maggior parte degli studi ha fornito stime molto imprecise a causa delle piccole dimensioni del campione e dei pochi eventi.34618Uno studio ha suggerito un aumento del rischio di cancro endometriale associato all’esposizione alle gonadotropine, comunemente usato come parte della tecnologia della riproduzione assistita.19 Alcuni primi studi che indagavano sui farmaci per la fertilità usati da soli, come il clomifene orale a singolo agente, suggerivano un aumento del rischio di cancro alle ovaie.20 Altri non hanno trovato alcuna associazione tra i farmaci per la fertilità e il rischio di cancro alle ovaie.21 Le recenti indagini sul loro uso come parte della riproduzione assistita sono state generalmente più rassicuranti, ma rimangono incoerenti e a rischio di distorsioni.4511Alcuni1314 ma non tutti gli studi6 hanno riscontrato un aumento dei tumori borderline.

Dati i precedenti risultati incoerenti, le dimensioni ridotte dello studio e la mancanza di informazioni sui potenziali fattori di confusione, abbiamo intrapreso uno studio di collegamento basato sulla popolazione in Gran Bretagna per fornire stime del rischio di cancro alle ovaie, al seno e al corpo uterino, in una coorte di oltre 266.000 donne sottoposte a riproduzione assistita, con informazioni sui potenziali fattori di confusione come la parità e la diagnosi di infertilità.

Metodi

Popolazione studiata

Abbiamo definito la riproduzione assistita come “trattamenti o procedure che includono la manipolazione in vitro di ovociti umani e di sperma o embrioni, ai fini della riproduzione”. 22 I registri per tutte le donne che si sono sottoposte a riproduzione assistita da gennaio 1991 a settembre 2009, e quelle che si sono sottoposte alla stessa da ottobre 2009 a dicembre 2010 che hanno dato il loro consenso prospettico, in Inghilterra, Galles e Scozia sono stati ottenuti dalla Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA).

La legge del Regno Unito impone la segnalazione di tutti i cicli di riproduzione assistita alla HFEA. Per i cicli eseguiti prima dell’ottobre 2009, l’uso di questi dati è stato autorizzato dalla ricerca, ma il consenso può essere ritirato retroattivamente. Meno di 300 donne lo avevano fatto prima dell’inizio di questo studio (in base al livello di dettaglio di segnalazione fornito dalla HFEA). La coorte di studio, dal gennaio 1991 al settembre 2009, rappresenta quindi circa il 99,7% della popolazione a rischio. Per i cicli eseguiti dall’ottobre 2009 in poi, è stato richiesto il consenso prospettico. Il consenso complessivo non è stato fornito per un 7% stimato delle donne sottoposte a procreazione assistita nel periodo 1991-2010 (circa 20.000 donne, sulla base dei rapporti della HFEA), che non sono state quindi incluse in questo studio, rappresentando una perdita di meno dell’1% degli anni di follow-up della persona (figura S1, appendice supplementare).

Dati di risultato

Le registrazioni HFEA sono state collegate ai Registri Centrali del Servizio Sanitario Nazionale di Inghilterra, Galles e Scozia (da cui le emigrazioni, i decessi e le registrazioni di tumori sono segnalati ai ricercatori medici autorizzati) in un unico collegamento. La completezza e l’accuratezza di questi registri sono state descritte.232425Nel complesso, sono stati collegati i registri di 266 787 (95,1%) donne ammissibili (casella S1 e figura S1, appendice supplementare). Data di diagnosi del cancro, codice topografico (ICD-9/ICD-10 (classificazione internazionale delle malattie, 9a e 10a revisione)), morfologia (ICD-O-2/ICD-O-3 (classificazione internazionale delle malattie per l’oncologia, seconda e terza revisione)), e comportamento (ICD-O-2/ICD-O-3) erano disponibili in caso di diagnosi di un cancro incidente. Le donne con diagnosi di cancro (compreso il cancro della pelle non melanoma) registrate prima del primo anno di trattamento sono state escluse dalle analisi. Abbiamo ottenuto dati relativi a potenziali fattori di confusione come la diagnosi di infertilità, la parità (come registrata al completamento dell’ultimo ciclo di trattamento), e i dettagli del trattamento (incluso il numero di cicli stimolati e l’età al primo trattamento) per ogni membro della coorte dal database HFEA. Questi dati sono una combinazione di informazioni relative ai pazienti segnalati e alle cliniche (tabella S1). Le informazioni riguardanti le diagnosi di infertilità sono segnalate alla HFEA dalle cliniche di riproduzione assistita, sulla base delle indagini intraprese da quella clinica, dal clinico di riferimento, o occasionalmente dall’autoperizia del paziente.

Analisi statistiche

Il follow-up è stato calcolato a partire dalla data del primo trattamento (stimato a metà del primo anno di trattamento) fino alla data di qualsiasi diagnosi di cancro, morte, emigrazione o fine studio (marzo 2011), a seconda di quale dei due è venuto prima. Per le analisi che riguardano il numero di cicli, la durata dell’infertilità e le nascite vive e multiple, gli anni della persona a rischio sono stati calcolati a partire dalla data dell’ultimo trattamento (stimato a metà dell’ultimo anno di trattamento), perché l’HFEA non ha registrato le date intermedie necessarie per le analisi dipendenti dal tempo. Per calcolare i tumori previsti, abbiamo moltiplicato gli anni della persona a rischio per i corrispondenti tassi di incidenza nazionali (per la fascia di età di 5 anni e per l’anno civile individuale) per la popolazione femminile generale di Inghilterra e Galles.

I rapporti di incidenza standardizzati sono stati calcolati confrontando i valori osservati con i valori attesi. Abbiamo calcolato intervalli di confidenza del 95%, valori P su due lati e tendenze ipotizzando una distribuzione di Poisson.26 Le analisi di sensibilità hanno escluso i primi 12 mesi di follow-up, per indagare i potenziali pregiudizi di sorveglianza nel periodo immediatamente successivo al trattamento di riproduzione assistita (che potrebbero sorgere come risultato del trattamento e/o dopo il trattamento; appendice supplementare). L’eccesso di rischio assoluto rappresenta una stima dell’aumento del rischio nel gruppo di studio rispetto alla popolazione generale e fornisce una misura diretta del rischio in eccesso. Essi vengono presentati per 100.000 anni a persona, con corrispondenti intervalli di confidenza del 95%, sulla base di intervalli di confidenza esatti per i conteggi di Poisson. Le analisi sono state eseguite utilizzando Stata, versione 12.27

Coinvolgimento del paziente e approvazione dello studio

I rappresentanti dei gruppi di supporto ai pazienti sono stati consultati sulla domanda di ricerca originale, la progettazione e la pianificazione di questo studio. L’approvazione dello studio e la rinuncia al requisito del consenso individuale sono state ottenute dal Confidentiality Advisory Group della UK Health Research Authority e dal London Research Ethics Committee (riferimenti 5.04(b)/10 e 10/H0720/18, rispettivamente). Data la natura anonima del set di dati finali, non è possibile divulgare i risultati ai singoli partecipanti allo studio; i risultati saranno invece condivisi con i professionisti della fertilità e le cliniche attraverso le reti della Human Fertility and Embryology Authority.

Risultati

Caratteristiche dei partecipanti allo studio

In totale, 255 786 donne hanno contribuito con 257 789 anni di seguito. Il follow-up medio è stato di 8,8 anni (range 1-19 anni), con 105-436 (41%) seguiti per almeno 10 anni. L’età media al primo trattamento era di 34,5 anni. La causa della sterilità ha coinvolto almeno un fattore femminile in 111 658 donne (44%; compresi l’endometriosi, i disturbi ovulatori (principalmente la malattia dell’ovaio policistico) e la malattia tubarica). L’infertilità era inspiegabile in 47-757 (19%) donne, ed era dovuta solo a fattori maschili in 84-871 (33%). La durata media della sterilità era di 4,9 anni. Le donne avevano in media 1,8 cicli stimolati, con solo il 20% (n=50-485) con più di due cicli stimolati. Circa la metà della popolazione dello studio ha avuto almeno un parto vivo dopo il completamento del trattamento(tabella 1).

Cancro al seno

Non vi è stato un aumento complessivo del rischio di tumore al seno (2578 tumori osservati v 2641,2 previsti; rapporto di incidenza standardizzato 0,98 (intervallo di confidenza del 95% da 0,94 a 1,01); rischio assoluto in eccesso -2,8 casi per 100.000 anni di persona (intervallo di confidenza del 95% da -7,1 a 1,8); tabella 2). Più di tre quarti (76%) dei tumori erano carcinomi duttali (n=1963), 9% lobulari (n=228), 12% altri tumori epiteliali (n=319) e 3% non epiteliali o non specificati (n=68). Non ci sono stati rischi significativamente aumentati nei gruppi in base all’età al primo trattamento, alla durata della sterilità, al numero di cicli stimolati, al numero di nati vivi e al numero di nascite multiple(tabella 3).

Abbiamo trovato significative riduzioni del rischio con una durata crescente dal completamento del trattamento (P=0,01; tabella 3), e nelle donne con qualsiasi fattore femminile o solo maschile(tabella 3), ma nessuna differenza tra i rischi in età premenopausale e postmenopausale separatamente (età <50 anni, rapporto di incidenza standardizzato 0,98 (intervallo di confidenza del 95% 0,94 a 1,02); ≥50 anni, 0,97 (0,89 a 1,06); dati non mostrati). Dopo l’esclusione dei primi 12 mesi di follow-up, il rischio di cancro al seno è stato significativamente ridotto rispetto all’aspettativa standardizzata per l’età (rapporto di incidenza standardizzato 0,95 (0,92 a 0,99), P=0,02; appendice supplementare ). Non vi è stato un aumento del rischio di tumore al seno invasivo (rapporto di incidenza standardizzato 0,96 (0,92 a 1,00); rischio assoluto in eccesso -4,4 casi per 100.000 anni di persona (intervallo di confidenza del 95% -8,5 a -0.2); tabella 4), ma un piccolo aumento del rischio di tumore al seno in situ (291 tumori osservati v 253,5 tumori previsti, rapporto di incidenza standardizzato 1,15 (1,02 a 1,29); rischio assoluto in eccesso 1,7 casi per 100/000 anni persona (0,2 a 3,2); tabella 4), che è stato associato al numero di cicli di trattamento (P=0,03). L’esclusione dei primi 12 mesi di follow-up non ha sostanzialmente modificato i risultati per il rischio di cancro al seno in situ (tabella S5, appendice supplementare).

Carcinoma del corpo uterino

Il rischio di tumore del corpo uterino non è aumentato in modo significativo (rapporto di incidenza standardizzato 1,12 (intervallo di confidenza del 95% da 0,95 a 1,30); rischio assoluto in eccesso 0,8 casi ogni 100.000 anni di persona (intervallo di confidenza del 95% da -0,3 a 2,0); tabella 2). Oltre il 92% (n=152) dei tumori del corpo uterino erano epiteliali, il 70% (n=107) dei quali erano endometrioidi; l’8% erano non epiteliali o non specificati (n=12). Abbiamo trovato un rischio significativamente aumentato di cancro del corpo uterino nelle donne con un disturbo ovulatorio (rapporto di incidenza standardizzato 1,59 (1,13 a 2,17); tabella 3). C’è stata una tendenza molto significativa di aumento del rischio con una diminuzione della parità (P<0,001), e un rischio significativamente diminuito nelle donne con parto multiplo (rapporto di incidenza standardizzato 0,42 (0,14 a 0,99); tabella 3). Non sono state rilevate variazioni significative del rischio con il numero di cicli (P=0,93), l’età al primo trattamento (P=0,28) o la durata dal completamento del trattamento (P=0,12). L’esclusione dei primi 12 mesi di follow-up non ha sostanzialmente modificato i risultati (tabella S3, appendice supplementare).

Cancro alle ovaie

Nella popolazione del nostro studio è stato osservato un aumento complessivo del rischio di cancro ovarico (rapporto di incidenza standardizzato 1,39 (intervallo di confidenza del 95% da 1,26 a 1,53); rischio assoluto in eccesso 5,0 casi per 100.000 anni di persona (intervallo di confidenza del 95% da 3,3 a 6,9); tabella 2). L’aumento del rischio è stato osservato nella maggior parte delle fasce d’età al primo trattamento, ma c’è stata una tendenza molto significativa all’aumento del rischio con la diminuzione dell’età al primo trattamento (P<0,001; tabella 3). Rischi significativamente maggiori sono stati riscontrati nelle donne che avevano una qualsiasi diagnosi di infertilità femminile (rapporto di incidenza standardizzato 1,66 (1,46 a 1,88)), in particolare l’endometriosi (2,31 (1,74 a 3,01)) o la malattia tubarica (1,68 (1,43 a 1,97); tabella 3). Non è stato osservato alcun aumento del rischio laddove l’infertilità era solo fattore maschile (rapporto di incidenza standardizzato 1,05 (0,85 a 1,27)) o inspiegabile (0,96 (0,69 a 1,31); tabella 3). C’è stata una significativa tendenza alla diminuzione del rischio con l’aumento del numero di nati vivi (P=0,001), e le donne che sono rimaste nullipare dopo il completamento del trattamento hanno conferito il rischio più elevato (rapporto di incidenza standardizzato 1,57 (1,37 a 1,79); tabella 3). Nessun aumento del rischio è stato osservato con l’aumento della durata della sterilità (P=0,15), del numero di cicli (P=0,86), o della durata dal completamento del trattamento (P=0,74). L’esclusione dei primi 12 mesi di follow-up non ha sostanzialmente modificato i risultati (tabella S3, appendice supplementare).

Quando i tumori sono stati classificati come invasivi o borderline, sono stati osservati eccessi significativi di entrambi (264 tumori osservati v 188,1 tumori previsti, rapporto di incidenza standardizzato 1,40 (intervallo di confidenza del 95% 1,24 a 1.58), eccesso assoluto di rischio 3,4 casi per 100.000 anni a persona (intervallo di confidenza del 95% da 2,0 a 4,9) e 141 v 103 , 7, 1,36 (da 1,15 a 1,60), 1,7 casi per 100.000 anni a persona (da 0,7 a 2,8), rispettivamente; tabella 4).

Tumori ovarici invasivi

C’è stata una significativa tendenza all’aumento del rischio di tumori ovarici invasivi con età decrescente al primo trattamento (P=0,02; tabella 4). Sono stati rilevati rischi significativamente maggiori nelle donne che avevano una qualsiasi diagnosi di sterilità femminile (rapporto di incidenza standardizzato 1,66 (intervallo di confidenza del 95% da 1,41 a 1,94)), in particolare l’endometriosi (2,47 (da 1,75 a 3,39)) o la malattia tubarica (1,71 (da 1,40 a 2,08); tabella 4). Il rischio è diminuito significativamente con l’aumentare della parità (P=0,001), e le donne nullipare dopo il completamento del trattamento sono state le più a rischio (1,67 (1,42 a 1,95); tabella 4). Non abbiamo visto alcuna variazione significativa del rischio con il numero di cicli (P=0,29), la durata dell’infertilità (P=0,25), o la durata dal completamento del trattamento (P=0,44), né è stato aumentato il rischio nelle donne trattate per il solo fattore maschile dell’infertilità (1,09 (0,84 a 1,39); tabella 4). Un terzo dei tumori ovarici invasivi erano sierici (n=87), il 25% endometrioidi (n=66), l’8% mucinosi (n=22), il 17% altri tumori epiteliali o non specificati (n=45), e il 17% non epiteliali o non specificati (n=44). L’esclusione dei primi 12 mesi di follow-up non ha sostanzialmente modificato i risultati (tabella S4, appendice supplementare).

Tumori ovarici borderline

Un aumento significativo del rischio di tumore ovarico borderline è stato associato alla diminuzione dell’età al primo trattamento (P<0,001) e a qualsiasi diagnosi di infertilità del fattore femminile (rapporto di incidenza standardizzato 1,66 (intervallo di confidenza del 95% da 1,33 a 2,05)), in particolare l’endometriosi (2,03 (da 1,18 a 3,25)) o la malattia tubarica (1,62 (da 1,21 a 2,12); tabella 4). Il rischio non è cambiato significativamente con il numero di cicli (P=0,18), la parità (P=0,34), la durata dell’infertilità (P=0,42), o la durata dal completamento del trattamento (P=0,84), né è stato aumentato il rischio nelle donne trattate per il solo fattore maschile dell’infertilità (0,96 (da 0,66 a 1,35); tabella 4). Quasi la metà dei tumori borderline erano sierici (n=64), il 34% mucinosi (n=48), meno del 2% endometrioidi (n<5), meno del 2% altri tumori epiteliali o non specificati (n<5), e il 18% non epiteliali o non specificati (n=25). L’esclusione dei primi 12 mesi di follow-up ha ridotto il rischio di tumori ovarici borderline (1,19 (da 0,98 a 1,43); tabella S4, appendice supplementare) e il rischio in relazione all’endometriosi (1,57 (da 0,81 a 2,73); tabella S4, appendice supplementare).

Rischio di cancro ovarico stratificato per fattori di rischio

Le donne povere che non hanno avuto una diagnosi di endometriosi non hanno avuto un aumento del rischio complessivo di cancro ovarico (rapporto di incidenza standardizzato 1,03 (intervallo di confidenza del 95% da 0,86 a 1,22)), tumori invasivi (1,03 (0,82 a 1,27)), o tumori borderline (1,02 (0,75 a 1,35); tabella 5). I rischi di tutti i tipi di tumore ovarico sono stati sollevati in donne nullipare che non avevano una diagnosi di endometriosi, ma in misura minore rispetto alle donne parodontali con endometriosi(tabella 5). Le donne nullipare con diagnosi di endometriosi avevano un rischio maggiore di tumore ovarico invasivo (2,64 (1,69-3,93); tabella 5) rispetto alle donne con uno solo di questi fattori di rischio. Al contrario, le donne nullipare con endometriosi non avevano un rischio significativo di tumore borderline (1,47 (da 0,59 a 3,04)), anche se nulliparità ed endometriosi erano associate separatamente ad un aumento del rischio(tabella 5). L’associazione significativa tra la diminuzione dell’età al primo trattamento e l’aumento del rischio di tumore ovarico invasivo era presente nelle donne con almeno una delle due forme di endometriosi o nulliparità (P<0,001), ma non in quelle senza l’una o l’altra (P=0,62); tuttavia, queste analisi si sono basate su piccoli numeri (tabella S6, appendice supplementare).

Discussione

La riproduzione assistita è praticata in tutto il mondo e, di conseguenza, sono nati più di cinque milioni di bambini.28 È importante stabilire i rischi di malattia correlati per gli individui colpiti, per i sistemi sanitari pubblici e per la consulenza di potenziali pazienti. In questa vasta coorte di popolazione, non abbiamo trovato alcun aumento complessivo del rischio di cancro al seno associato alla riproduzione assistita, in linea con la maggior parte degli studi pubblicati34567910, ma non tutti12. Non abbiamo trovato alcuna associazione significativa tra il rischio di cancro al seno e l’età al primo trattamento, a differenza di un piccolo numero di studi precedenti.8929Le ragioni di una significativa riduzione del rischio di cancro al seno osservate in alcune sottoanalisi – come le donne che hanno avuto la riproduzione assistita per l’infertilità del fattore femminile – non sono chiare, ma potrebbero riflettere i livelli positivi dei fattori di rischio del cancro al seno legati allo stile di vita.3031Tuttavia, i dettagli di questi fattori di rischio e anche l’età alla prima nascita non erano disponibili.

Lo stato di menopausa non sembrava tenere conto della significativa riduzione del rischio con l’aumento del follow-up. Nonostante non sia aumentato il rischio di tumori al seno invasivi, c’è stato un significativo aumento dei tumori in situ che è stato significativamente associato ad un numero crescente di cicli stimolati. L’interpretazione di questi risultati è impegnativa: l’associazione significativa con l’aumento del numero di cicli suggerisce un’associazione causale, eppure non c’è stato un aumento complessivo del rischio di tumore al seno. Altre potenziali spiegazioni includono la distorsione della sorveglianza, il caso e la potenziale confusione da parte di fattori come lo stato socioeconomico, dato che la maggior parte dei cicli all’interno della nostra coorte sono stati finanziati privatamente. A nostra conoscenza, questo studio è il primo ad analizzare separatamente i rischi di tumori al seno in situ e di tumori al seno invasivi dopo la riproduzione assistita, quindi non ci sono dati precedenti con cui confrontarli.

Il rischio di cancro del corpo uterino in generale non è stato sollevato nel nostro studio. Le donne con il noto fattore di rischio di nulliparità32 e quelle con una storia di problemi ovulatori (principalmente il noto fattore di rischio di malattia policistica dell’ovaio33) sono state trovate ad avere un aumentato rischio di cancro del corpo uterino. La maggior parte degli studi simili conteneva pochi eventi.356Gli studi più grandi includevano154 e 49 casi7 di cancro endometriale nelle donne dopo la riproduzione assistita, e nessuno dei due suggeriva un aumento del rischio.

Abbiamo trovato un eccesso di cancro ovarico rispetto all’aspettativa di età standardizzata. Sono stati osservati aumenti significativi sia per i tumori invasivi che per quelli borderline, ma non sono stati osservati nelle donne senza i noti fattori di rischio dell’endometriosi3435 e della nulliparità.35 I rischi di cancro ovarico non sono stati associati al numero di cicli di trattamento, al tempo trascorso dal completamento del trattamento, al fattore maschile o all’infertilità inspiegabile, il che mette in discussione il ruolo causale delle procedure di riproduzione assistita. Tuttavia, abbiamo trovato un’associazione significativa tra l’età al primo trattamento e il rischio di tutti i tumori ovarici invasivi e borderline. Studi precedenti che indagavano il rischio di tumori ovarici invasivi dopo la riproduzione assistita3456711131516 hanno generalmente trovato un aumento dei rischi rispetto alla popolazione generale quando non sono stati considerati i potenziali effetti confondenti dellasterilità16 , ma non quando tali fattori sono stati presi in considerazione.341116Mentre il nostro studio ha confrontato l’incidenza del cancro con quella della popolazione generale (standardizzata per età e anno solare), ha avuto dimensioni sufficienti per stratificare i potenziali fattori di confusione e quindi per indagare le caratteristiche delle associazioni. Abbiamo trovato un aumento del rischio di tumore ovarico borderline nelle donne che hanno avuto una riproduzione assistita rispetto alla popolazione generale. Come per i tumori ovarici invasivi, questo aumento del rischio non è stato riscontrato nelle donne parodontali senza endometriosi. Pochi studi hanno studiato il rischio di tumore ovarico borderline nelle donne dopo la riproduzione assistita,61314, ma un aumento del rischio è stato riscontrato in studi nei Paesi Bassi13 e in Australia.14

Anche se l’aumento del rischio di cancro ovarico borderline nelle donne con riproduzione assistita potrebbe essere reale, potrebbe anche essere dovuto ad un pregiudizio di sorveglianza. La frequenza della diagnosi del tumore borderline è aumentata negli studi di screening del cancro ovarico con l’ecografia36 e le donne che hanno subito la riproduzione assistita potrebbero avere più frequenti ecografie dopo il trattamento rispetto alla popolazione generale. Questo potenziale pregiudizio è supportato dalla riduzione del rischio complessivo dopo aver escluso i primi 12 mesi di follow-up. Tuttavia, le analisi di sensibilità che considerano il tempo alla diagnosi, l’età alla diagnosi, la diagnosi nelle donne di alto livello socioeconomico e la presentazione clinica in altri studi hanno suggerito che il bias di sorveglianza è una causa improbabile di aumento dei rischi.1314Non siamo in grado di differenziare ulteriormente il bias di sorveglianza da un vero e proprio aumento dei tumori borderline. Le donne con causa di infertilità non registrata avevano aumentato significativamente i tassi di tumori del seno, delle ovaie e del corpo uterino. Le ragioni non sono chiare, ma potrebbero includere la causalità inversa (riquadro S2, appendice supplementare).

Punti di forza e limiti dello studio

La maggior parte degli studi che indagano i rischi di cancro nelle donne dopo la riproduzione assistita sono stati piccoli,68 con pochi eventi e un breve follow-up.4567Due dei più grandi studi pubblicati finora comprendono 67 6044 e 113 267 donne trattate con la riproduzione assistita. Le revisioni sistematiche hanno incluso al massimo 70 753 donne trattate per l’analisi del rischio di cancro al seno, 10 79 143 per il rischio di cancro alle ovaie, 16 e 118 320 per l’analisi di tutti i rischi di cancro ginecologico.37 Il nostro studio comprendeva oltre 250.000 donne trattate, di cui quasi 65.000 anni di follow-up per almeno 15 anni oltre l’ultimo trattamento con un follow-up medio di 8,8 anni e un follow-up massimo di 19 anni (tabella S2, appendice supplementare). Tuttavia, non si può escludere la possibilità di profili di rischio diversi per ogni tumore studiato su un follow-up più lungo, in età in cui si verifica la maggior parte dei tumori correlati alla riproduzione.35

Le donne trattate con la riproduzione assistita si differenziano dalla popolazione generale per la parità, l’età alla prima nascita, l’età in menopausa e l’incidenza di condizioni predisponenti come l’endometriosi. Ulteriori informazioni su questi e altri fattori (ad esempio, lo stato socioeconomico, l’uso di contraccettivi per via orale, l’indice di massa corporea e l’allattamento al seno) sarebbero utili. Il confronto con le donne con problemi di infertilità non trattati potrebbe essere stato utile, anche se i problemi interpretativi rimarrebbero a causa di potenziali fattori di selezione per il trattamento. Anche se il nostro studio non è stato in grado di fare un confronto con un gruppo di questo tipo, come hanno fatto alcuni studi più piccoli,41314grandi dimensioni dello studio ci hanno permesso di stratificare per alcuni importanti potenziali fattori di confusione e di trarre inferenze, nonostante l’uso di tassi di popolazione generale come nostro comparatore. Mentre i tassi di comparazione includono i partecipanti di coorte, meno del 5% della popolazione di donne in età riproduttiva è stata sottoposta a riproduzione assistita, e i nostri rapporti di incidenza standardizzati erano generalmente inferiori a 2,0; pertanto, la distorsione risultante sarà stata minima.38

Le diagnosi di infertilità sono state segnalate trattando le cliniche di fertilità alla HFEA. Non erano disponibili dati su come tali diagnosi sono state effettuate. Ulteriori dettagli su trattamenti specifici avrebbero potuto consentire un’analisi dettagliata del rischio per tipo di trattamento. Tuttavia, nel corso del nostro periodo di studio di 19 anni, i regimi di stimolazione ovarica come parte dei cicli di riproduzione assistita sono stati relativamente costanti, con la maggior parte dei progressi che hanno portato a migliori tassi di successo nei laboratori di riproduzione assistita. Le iniezioni di gonadotropina sono state utilizzate per la stimolazione ovarica e la gonadotropina corionica umana per innescare l’ovulazione durante tutto il periodo di studio, e mentre nuove versioni altamente purificate e ricombinanti sono state utilizzate in anni più recenti, sono essenzialmente equivalenti. Il citrato di clomifene è stato utilizzato come stimolazione ovarica supplementare negli anni pionieristici del trattamento di riproduzione assistita, ma questo non era comune nel 1991. I cicli downregolati con l’uso di agonisti GnRH (gonadotropina che rilascia l’ormone gonadotropina) erano standard entro il 1991 e non sostituiti da antagonisti GnRH come standard fino a dopo il periodo di studio. Il supporto di progesterone è stato utilizzato per tutto il periodo di studio. Il numero di punture ovariche per ciclo e le informazioni sul trattamento della fertilità prima della riproduzione assistita non erano disponibili.

Conclusioni e implicazioni

In questo ampio studio sulle donne britanniche, basato sulla popolazione nazionale, dopo il trattamento con tecnologia di riproduzione assistita, non è stato rilevato alcun aumento del rischio di corpus uterino o di cancro al seno invasivo. C’è stato un aumento del rischio di cancro al seno in situ associato ad un numero crescente di cicli di trattamento. Abbiamo anche osservato un eccesso di tutti i tipi di cancro ovarico. Tuttavia, i nostri risultati suggeriscono che questo risultato è più probabile a causa delle caratteristiche sottostanti della paziente, piuttosto che della riproduzione assistita stessa. Non siamo stati in grado di distinguere tra un vero e proprio aumento del rischio di tumori ovarici borderline e altre spiegazioni, tra cui la distorsione della sorveglianza. Ulteriori indagini su questo e un follow-up più lungo sono giustificati per continuare a monitorare questi importanti risultati in questa popolazione in continua crescita.

Ciò che è già noto su questo argomento

1. I rischi di tumori riproduttivi nelle donne che sono state sottoposte a procedure di riproduzione assistita sono incerti
2. Alcuni studi precedenti hanno suggerito un possibile aumento del rischio di cancro al seno nelle donne trattate in età più giovane e con cicli multipli; studi precedenti che indagano il rischio di cancro all’endometrio sono insufficienti.
3. I primi studi hanno suggerito un aumento del rischio di cancro ovarico in queste donne, mentre studi più recenti sono più rassicuranti, anche se incoerenti, per quanto riguarda l’aumento dei tumori ovarici borderline.

Cosa aggiunge questo studio

1. In questo ampio studio basato sulla popolazione, il cancro endometriale non è aumentato nelle donne che hanno avuto la riproduzione assistita in Gran Bretagna nel 1991-2010 rispetto alla popolazione generale.
2. Il rischio di cancro al seno in generale e di cancro al seno invasivo non è aumentato, ma c’è stato un piccolo aumento del rischio di cancro al seno in situ.
3. Sono stati osservati maggiori rischi di cancro ovarico, sia invasivo che borderline, ma limitati alle donne con altri fattori di rischio noti; questi risultati richiedono ulteriori indagini

References

1. Fathalla MF. Incessant ovulation—a factor in ovarian neoplasia?. Lancet. 1971; 2:163. DOI | PubMed
2. Henderson BE, Ross R, Bernstein L. Estrogens as a cause of human cancer: the Richard and Hinda Rosenthal Foundation award lecture. Cancer Res. 1988; 48:246-53. PubMed
3. Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet. 1999; 354:1586-90. DOI | PubMed
4. Brinton LA, Trabert B, Shalev V, Lunenfeld E, Sella T, Chodick G. In vitro fertilization and risk of breast and gynecologic cancers: a retrospective cohort study within the Israeli Maccabi Healthcare Services. Fertil Steril. 2013; 99:1189-96. DOI | PubMed
5. Källén B, Finnström O, Lindam A, Nilsson E, Nygren KG, Olausson PO. Malignancies among women who gave birth after in vitro fertilization. Hum Reprod. 2011; 26:253-8. DOI | PubMed
6. Yli-Kuha AN, Gissler M, Klemetti R, Luoto R, Hemminki E. Cancer morbidity in a cohort of 9175 Finnish women treated for infertility. Hum Reprod. 2012; 27:1149-55. DOI | PubMed
7. Luke B, Brown MB, Spector LG. Cancer in women after assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2015; 104:1218-26. DOI | PubMed
8. Pappo I, Lerner-Geva L, Halevy A. The possible association between IVF and breast cancer incidence. Ann Surg Oncol. 2008; 15:1048-55. DOI | PubMed
9. Sergentanis TN, Diamantaras AA, Perlepe C, Kanavidis P, Skalkidou A, Petridou ET. IVF and breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014; 20:106-23. DOI | PubMed
10. Gennari A, Costa M, Puntoni M. Breast cancer incidence after hormonal treatments for infertility: systematic review and meta-analysis of population-based studies. Breast Cancer Res Treat. 2015; 150:405-13. DOI | PubMed
11. Rizzuto I, Behrens RF, Smith LA. Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 8:CD008215. PubMed
12. Reigstad MM, Larsen IK, Myklebust TA. Risk of breast cancer following fertility treatment–a registry based cohort study of parous women in Norway. Int J Cancer. 2015; 136:1140-8. DOI | PubMed
13. van Leeuwen FE, Klip H, Mooij TM. Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort. Hum Reprod. 2011; 26:3456-65. DOI | PubMed
14. Stewart LM, Holman CD, Finn JC, Preen DB, Hart R. In vitro fertilization is associated with an increased risk of borderline ovarian tumours. Gynecol Oncol. 2013; 129:372-6. DOI | PubMed
15. Stewart LM, Holman CD, Aboagye-Sarfo P, Finn JC, Preen DB, Hart R. In vitro fertilization, endometriosis, nulliparity and ovarian cancer risk. Gynecol Oncol. 2013; 128:260-4. DOI | PubMed
16. Siristatidis C, Sergentanis TN, Kanavidis P. Controlled ovarian hyperstimulation for IVF: impact on ovarian, endometrial and cervical cancer–a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2013; 19:105-23. DOI | PubMed
17. Reigstad MM, Storeng R, Myklebust TA. Cancer risk in women treated with fertility drugs according to parity status-a registry-based cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017; 26:953-62. DOI | PubMed
18. Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J. Cancer incidence in a cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization. Fertil Steril. 2002; 77:324-7. DOI | PubMed
19. Jensen A, Sharif H, Kjaer SK. Use of fertility drugs and risk of uterine cancer: results from a large Danish population-based cohort study. Am J Epidemiol. 2009; 170:1408-14. DOI | PubMed
20. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med. 1994; 331:771-6. DOI | PubMed
21. Jensen A, Sharif H, Frederiksen K, Kjaer SK. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer: Danish Population Based Cohort Study. BMJ. 2009; 338:b249. DOI | PubMed
22. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, Dyer S. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Fertil Steril. 2017; 108:393-406. DOI | PubMed
23. Publisher Full Text
24. Publisher Full Text
25. Parkin DMCV, Ferlay J, Galceran J, Storm HH, Whelan SL. Comparability and Quality Control in Cancer Registration. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 1994. Contract No: technical report No 19.
26. Breslow NE, Day NE. Statistical Methods in Cancer Research.. International Agency for Research on Cancer; 1987. Publisher Full Text
27. Stata Corp. Stata Statistical Software: Release 12.. Stata Corp LP; 2013.
28. Adamson GD, Tabangin M, Macaluso M, de Mouzon J. The number of babies born globally after treatment with the assisted reproductive technologies (ART). Fertil Steril. 2013; 100:S42-S. DOI
29. Stewart LM, Holman CD, Hart R, Bulsara MK, Preen DB, Finn JC. In vitro fertilization and breast cancer: is there cause for concern?. Fertil Steril. 2012; 98:334-40. DOI | PubMed
30. Domar AD, Conboy L, Denardo-Roney J, Rooney KL. Lifestyle behaviors in women undergoing in vitro fertilization: a prospective study. Fertil Steril. 2012; 97:697-701.e1. DOI | PubMed
31. Key TJ, Verkasalo PK, Banks E. Epidemiology of breast cancer. Lancet Oncol. 2001; 2:133-40. DOI | PubMed
32. Cetin I, Cozzi V, Antonazzo P. Infertility as a cancer risk factor – a review. Placenta. 2008; 29(Suppl B):169-77. DOI | PubMed
33. Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ. Risk of endometrial, ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014; 20:748-58. DOI | PubMed
34. Wentzensen N, Poole EM, Trabert B. Ovarian Cancer Risk Factors by Histologic Subtype: An Analysis From the Ovarian Cancer Cohort Consortium. J Clin Oncol. 2016; 34:2888-98. DOI | PubMed
35. Publisher Full Text
36. Menon U, Gentry-Maharaj A, Hallett R. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol. 2009; 10:327-40. DOI | PubMed
37. Schwarze JE, Valdebenito P, Ortega C, Villa S, Crosby J, Pommer R. Do women offered assisted reproduction technologies have a higher incidence of gynecologic cancer? A systematic review and meta-analysis. JBRA Assist Reprod. 2017; 21:115-9. DOI | PubMed
38. Jones ME, Swerdlow AJ. Bias in the standardized mortality ratio when using general population rates to estimate expected number of deaths. Am J Epidemiol. 1998; 148:1012-7. DOI | PubMed