L’altezza elevata e l’obesità sono associate ad un aumento del rischio di cancro alla prostata aggressivo: risultati dello studio di coorte EPIC

Background

Il cancro alla prostata è il tumore più comune negli uomini in Europa e il secondo tumore più frequentemente diagnosticato negli uomini in tutto il mondo[1]. Mentre si sa relativamente poco sull’eziologia del cancro alla prostata, gli ormoni sono stati implicati; per esempio, le concentrazioni del fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I) in circolazione sono associate al rischio di cancro alla prostata[2]. È stata proposta una dimensione corporea relativamente grande per influenzare diversi meccanismi metabolici e ormonali che possono promuovere lo sviluppo del cancro[3]. Con l’aumento dei tassi globali di sovrappeso e obesità[4], il ruolo potenziale dell’obesità nella carcinogenesi è diventato una preoccupazione significativa per la salute pubblica.

Diversi studi prospettici hanno studiato l’associazione delle dimensioni del corpo con lo sviluppo del cancro alla prostata[3, 5-11]. I risultati hanno suggerito differenze nelle associazioni delle dimensioni del corpo con il rischio in base alle caratteristiche del tumore alla prostata[12], ma relativamente pochi studi hanno indagato se le dimensioni del corpo sono correlate a un rischio più elevato di cancro alla prostata aggressivo clinicamente rilevante[3, 7- 9]. L’ultima meta-analisi del World Cancer Research Fund ha riportato che l’altezza era correlata al cancro alla prostata totale e al cancro alla prostata “avanzato”, includendo come cancro alla prostata “avanzato” varie forme aggressive della malattia, ma non differenziando tra stadio, grado e morte per cancro alla prostata a causa del piccolo numero di studi disponibili con dati su questi risultati separati [12]. Questa meta-analisi ha anche riportato che l’obesità è stata associata al cancro alla prostata “avanzato”. L’ultima meta-analisi pubblicata su una rivista peer-reviewed ha classificato i casi di cancro alla prostata incidente in due categorie (“localizzato” o “avanzato”) utilizzando una combinazione di punteggio Gleason, sistema di classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), stadio di metastasi dei linfonodi tumorali (TNM), sistema di stadiazione Jewett-Whitmore e livelli di antigene prostatico specifico (PSA) [13]. Pertanto, sono necessari ulteriori studi sull’associazione delle dimensioni del corpo con il cancro alla prostata separatamente per grado e stadio.

Lo studio attuale è un’analisi estesa dell’associazione tra le dimensioni del corpo e l’incidenza del cancro alla prostata nella European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), con un ulteriore follow-up di 5 anni (13,9 rispetto a 8).5 anni nella precedente pubblicazione) e quasi tre volte il numero di casi di incidenti (7024 rispetto a 2446 casi, di cui 726 rispetto a 580 di alto grado, e 1388 rispetto a 499 casi in stadio avanzato), e un numero sostanziale di decessi per cancro alla prostata (n=934) [14]. In questa sede, abbiamo cercato di esaminare l’associazione dell’altezza e dell’adiposità al basale sia con il rischio di cancro alla prostata per le caratteristiche del tumore, sia con la morte per cancro alla prostata.

Metodi

Coorte di studio

EPIC è uno studio di coorte multicentrico prospettico progettato per indagare le relazioni tra dieta, stile di vita, fattori ambientali e rischio di cancro. Tutti i partecipanti hanno dato il loro consenso informato e l’approvazione dello studio è stata ottenuta dal Comitato di revisione interna dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (Lione, Francia) e dai comitati etici delle istituzioni partecipanti. L’elenco completo di tutti i comitati etici locali è riportato nel file aggiuntivo 1: Tabella S1. I metodi di reclutamento (questionari, misurazioni antropometriche e campioni di sangue) e il disegno dello studio sono stati descritti in precedenza[15]. La coorte EPIC è composta da 519.978 partecipanti (di cui circa 150.000 uomini) provenienti da 23 centri in 10 paesi europei. Quasi tutti i partecipanti EPIC sono bianchi europei. Nel presente studio, descriviamo i dati per gli uomini di 19 centri in 8 di questi paesi; non erano disponibili dati per Francia, Napoli (Italia), Norvegia e Utrecht (Paesi Bassi), perché queste sottocoorte comprendevano solo donne. Gli uomini non erano idonei per questa analisi se erano stati precedentemente registrati come malati di cancro al momento della compilazione del questionario di base (ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma), se mancavano le date di diagnosi o di follow-up del cancro alla prostata o se non avevano dati antropometrici. La coorte di studio per queste analisi comprendeva 141.896 uomini.

Follow-up per l’incidenza del cancro alla prostata e lo stato vitale

Il follow-up per il cancro alla prostata incidente è stato fornito attraverso il collegamento record ai registri dei tumori della popolazione in Danimarca, Italia, Paesi Bassi, Spagna, Svezia e Regno Unito. In Germania e Grecia, il follow-up è stato attivo ed è stata utilizzata una combinazione di metodi, tra cui i registri dell’assicurazione sanitaria, i registri comunali, i registri dei tumori e delle patologie ospedaliere o medici, e il follow-up attivo dei partecipanti allo studio e dei loro parenti più prossimi; i tumori incidentali autodenunciati sono stati verificati attraverso le cartelle cliniche. Il follow-up dello stato vitale è stato raccolto attraverso il collegamento dei registri con i registri di mortalità regionali e/o nazionali o attraverso il follow-up attivo (in Germania e Grecia). Un totale di 7024 uomini hanno sviluppato un cancro maligno alla prostata (codice: C61) secondo la decima revisione della Classificazione statistica internazionale delle malattie, lesioni e cause di morte[16].

I dati sullo stadio TNM e sul grado istologico sono stati raccolti da ogni centro, ove possibile. Il grado è stato stratificato come basso-intermedio (punteggio di Gleason di< 8 o grado codificato pure, moderatamente o scarsamente differenziato; n=3749) o alto grado (punteggio di Gleason di≥ 8, o grado codificato come indifferenziato; n=726) (File aggiuntivo 1: Tabella S2). I casi in stadio avanzato erano tumori che si erano diffusi oltre la prostata al momento della diagnosi (T3-T4 e/o N1-N3 e/o M1,_e/o stadio codificato nel centro di reclutamento come metastatico, n=1388). I casi in stadio localizzato erano quelli confinati all’interno della prostata e senza metastasi alla diagnosi (TNM staging score di T≤ T2 e N0/Nx e M0_,o stadio codificato nel centro di reclutamento come localizzato, n=2634). I casi mortali erano uomini morti di cancro alla prostata(n=934).

Valutazione dell’antropometria e di altre variabili predittive

I protocolli antropometrici nei centri di studio EPIC sono stati precedentemente descritti in dettaglio[17]. I dati antropometrici sono stati misurati direttamente dal personale di studio formato nella maggior parte dei partecipanti, ma sono stati auto-rappresentati nella maggior parte dei partecipanti di EPIC-Oxford, anche se l’accuratezza di questi dati auto-rappresentati è stata convalidata[18]. In breve, il peso e l’altezza sono stati misurati con i partecipanti che non indossavano scarpe. L’indice di massa corporea (BMI) è stato calcolato come peso in chilogrammi diviso per l’altezza in metri quadrati (kg/m2). La circonferenza della vita è stata misurata alla circonferenza più stretta del tronco o nel punto medio tra le costole inferiori e la cresta iliaca o una combinazione di questi metodi. La circonferenza dell’anca è stata misurata a livello della maggiore estensione laterale delle anche o sopra le natiche. Per calcolare il rapporto vita/anca (WHR), la circonferenza della vita è stata divisa per la circonferenza dell’anca. I dati antropometrici di ogni partecipante sono stati corretti per gli indumenti indossati durante la misurazione al fine di ridurre l’eterogeneità dovuta alle differenze di protocollo tra i centri [17]. Peso, altezza, circonferenza vita e circonferenza fianchi mancavano rispettivamente per 640 (0,4%), 391 (0,3%), 13.285 (9,3%) e 15.657 (11,0%) partecipanti, e questi individui non sono stati inclusi nelle analisi che includono queste variabili.

I dati di base sullo stile di vita, lo stato di salute e le caratteristiche socio-demografiche sono stati raccolti attraverso questionari standardizzati, tra cui dieta, anamnesi, storia medica, storia di vita del fumo di tabacco e del consumo di bevande alcoliche, attività fisica[19], stato civile, storia lavorativa e livello di istruzione[15]. Tuttavia, in queste analisi non erano disponibili dati di screening.

Analisi statistiche

Le analisi dell’associazione dei fattori antropometrici e delle covariate con il rischio di cancro alla prostata sono state condotte utilizzando la regressione proporzionale dei pericoli Cox, e sono stati calcolati i rapporti di pericolo (HR) e gli intervalli di confidenza al 95% (CI). La data dell’ultimo follow-up è andata da gennaio 2011 in Germania a ottobre 2013 in Spagna. L’età è stata utilizzata come variabile temporale sottostante e i dati sono stati stratificati per centro ed età al momento del reclutamento (<50, 50-54,9, 55-59,9, 60-64,9, 65-69,9 e≥ 70 anni) in tutti i modelli. Il tempo di ingresso è stato definito come l’età al momento del reclutamento, mentre il tempo di uscita è stato definito come l’età al momento della censura (cioè l’età all’ultimo follow-up, la prima diagnosi di tumore incidente, la perdita al follow-up o la morte, a seconda di quale sia venuta prima). Il tempo di uscita per l’analisi della morte per cancro alla prostata era l’età in cui i partecipanti sono morti a causa del tumore alla prostata o della censura (altra causa di morte, perdita al follow-up o fine del periodo di follow-up per ogni centro, a seconda di quale dei due casi si è verificato prima). Per verificare la violazione dell’ipotesi di pericolo proporzionale abbiamo usato covariate covariate nel tempo e i residui di Schoenfeld, che non hanno indicato alcuna prova di scostamento dall’ipotesi di pericolo proporzionale. Le potenziali associazioni non lineari tra le variabili antropometriche e il rischio di cancro alla prostata sono state valutate utilizzando test di likelihood ratio, confrontando il modello con la variabile antropometrica inserita come variabile categoriale ordinata (ordinale) con un modello nidificato con la variabile categoriale trattata come continua, e non è stata osservata alcuna evidenza di non linearità. I test per l’andamento lineare sono stati condotti utilizzando valori continui per ogni variabile antropometrica. I modelli multivariabili sono stati corretti per i fattori di rischio noti o sospetti per il cancro alla prostata, tra cui il livello di istruzione (inferiore a quello universitario, laureato, scomparso), lo stato di fumo (mai, precedente, attuale, scomparso), lo stato civile (sposato, non sposato, scomparso), il diabete (sì, no, scomparso), e l’attività fisica (inattivo, moderatamente inattivo, moderatamente attivo, attivo, scomparso)[20].

Per le principali variabili di esposizione sono state utilizzate le seguenti categorie: (1) altezza (quinti, e per ogni 10 cm di aumento); (2) IMC (quinti, per ogni 5 kg/m2 di aumento^, e come categorie OMS predefinite [21] (<25,25-29.9, e ≥ 30 kg/m2)); e (3) circonferenza vita (quinti, per 10 cm di aumento, e come categorie OMS predefinite [22] (<94, 94-101.9,≥ 102 cm)). Le variabili di esposizione secondaria erano: (1) circonferenza dell’anca (quinti, e per ogni 10 cm di aumento) e (2) WHR (quinti, per ogni 0,1 unità di aumento, e come categorie OMS predefinite [22](<0,90, ≥ 0,90)). I quinti erano basati sui quinti della distribuzione tra i non casi.

I test del rapporto di probabilità sono stati utilizzati per esaminare l’eterogeneità delle associazioni delle variabili antropometriche con il rischio di cancro alla prostata classificate secondo il grado istologico (basso-intermedio o alto grado) e lo stadio del tumore prostatico (localizzato o avanzato). A tal fine abbiamo applicato modelli Cox stratificati basati su rischi concorrenti e abbiamo confrontato i coefficienti di rischio e gli errori standard nei sottogruppi di interesse dopo aver escluso i casi di stadio o grado sconosciuto, a seconda dei casi[23].

Abbiamo anche condotto analisi supplementari limitate ai tumori di alto grado e alla morte per cancro alla prostata per esaminare ulteriormente i risultati dell’analisi principale. I test per l’eterogeneità delle tendenze per le caratteristiche definite nel caso specifico (età alla diagnosi (<65, ≥ 65 anni) e tempo tra la raccolta del sangue e la diagnosi (<5, ≥ 5 anni)) sono stati ottenuti applicando modelli separati per ogni sottogruppo e assumendo l’indipendenza delle risorse umane con un approccio di rischio concorrente. Per i fattori non definiti dal caso (ad esempio l’età al momento del reclutamento (<60, ≥ 60 anni)), il test di eterogeneità è stato valutato utilizzando un test di likelihood ratio per confrontare i modelli Cox con e senza termini di interazione per la variabile antropometrica e il fattore rilevante.

Le analisi di sensibilità sono state inoltre effettuate escludendo i valori estremi (percentili al di fuori di 1-99); inoltre regolando per l’assunzione totale di energia, alcol, frutta e verdura, carne rossa, carne trasformata, proteine da fonti lattiero-casearie o altezza; escludendo gli uomini con valori mancanti per le covariate principali; e utilizzando i residui di IMC aggiustato per la circonferenza vita e i residui di IMC aggiustato per la circonferenza vita regredendo queste variabili in un modello di regressione lineare e utilizzando i residui (che sono statisticamente indipendenti dalla circonferenza vita o dall’IMC, rispettivamente), come esposizioni di interesse[24].

Le analisi statistiche sono state effettuate con il pacchetto software statistico Stata 14.0 16. Tutti i test di rilevanza statistica sono stati effettuati su due lati e i valori P inferiori a 0,05 sono stati considerati significativi.

Risultati

Dopo una media di 13,9 anni di follow-up, un totale di 7024 uomini è stato diagnosticato un cancro alla prostata tra i 141.896 uomini inclusi in questo studio. Tra i casi totali, ci sono stati 934 decessi per cancro alla prostata. L’età media alla diagnosi era di 67,8 anni (range, 41-95 anni). Le principali caratteristiche di base dei partecipanti secondo le categorie di IMC (<25, 25-29,9 e ≥ 30 kg/m2) sono riportate nella Tabella¹(e per altezza e circonferenza vita nel file aggiuntivo 1: Tabelle S3 e S4; la distribuzione dei partecipanti allo studio e dei casi di cancro alla prostata per paese è riportata nel file aggiuntivo 1: Tabella S5). I partecipanti con obesità alla linea di base avevano più probabilità di essere più anziani, ex fumatori, moderatamente inattivi e con un livello di istruzione inferiore rispetto agli uomini con un IMC normale. Gli uomini con obesità erano più propensi a mancare di informazioni sullo stato civile, ma di quegli uomini che hanno fornito informazioni sullo stato civile al momento del reclutamento, gli uomini con obesità erano più propensi a sposarsi.Tabella 1Caratteristiche di base dei partecipanti maschi secondo le categorie dell’indice di massa corporea (IMC) nello studio EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) BMI (kg/m2)Caratteristica<2525-29.9≥30Numero di uomini50,67868,73621,698Age al baseline,a anni50.0 (11,2)52,5 (9,4)53,3 (8,9)Età alla diagnosi^,a anni67,7 (6,9)68,0 (6,5)67,7 (6,3)Stato del fumo, N (%)■Nessun fumatore19,156 (37.8)21.354 (31,1)5914 (27,3) Ex fumatore15.113 (29,8)26.916 (39,2)9162 (42,2) Fumatore corrente15.749 (31.)1)19.480 (28,3)6327 (29,2)■Sconosciuto660 (1,3)986 (1,4)295 (1,4)Attività fisica, N (% )■Inattivo8141 (16 . 1)12.998 (18,9)5309 (24,5)■Moderatamente inattivo15.452 (30,5)21.203 (30,8)6506 (30,0)■Moderatamente attivo12.597 (24.)9)16.636 (24,2)5046 (23,3)Attivo13.135 (25,9)16.487 (24,0)4539 (20,9)■Sconosciuto1353 (2,7)1412 (2,1)298 (1.4)Diabete al basale, N (%)■No48.380 (95,5)■64.886 (94,4)■19.692 (90,8)■Sì1088 (2,1)2424 (3,5)■1542 (7,1)■Sconosciuto1210 (2.4)1426 (2,1)464 (2,1)Istruzione, N (%)■Sotto il livello di laurea32.488 (64,1)50.091 (72,9)17.485 (80,6)■Livello di laurea16.644 (32.8)16.919 (24,6)3730 (17,2)■Sconosciuto1546 (3,1)1726 (2,5)483 (2,2)Stato civile, N (% )■Sposato29.318 (57.).9)38.540 (56,1)11.029 (50,8)■Non sposato9154 (18,1)7209 (10,5)2099 (9,7)■Sconosciuto12.206 (24,1)22.987 (33.4)8570 (39,5)Altezza,^a cm176,2 (7,2)174,3 (7,2)172,6 (7,6)IMC^,a kg/m223,0 (1,6)27,2 (1,4)32,6 (2,7)Peso^, a kg71.3 (7,3)82,7 (7,7)97,3 (11,4)Circonferenza vita,^a cm85,8 (6,2)96,2 (6,2)109,0 (8,2)Circonferenza anca^, a cm95,6 (4,6)101,6 (4,7)109,7 (6,6)Ratioaoa0,899 (0,056)0,948 (0,054)0,995 (0,057)^{a I valori}sono mezzi (SD)

Il rapporto tra l’altezza e il rischio di cancro alla prostata è mostrato nella Tabella 2. Quando abbiamo confrontato la quinta più alta con la più bassa, l’altezza non è stata associata al rischio totale di cancro alla prostata (HR= 1,06, 95% CI, 0,97-1,15; Ptrend=0,3). C’è stata evidenza di eterogeneità per grado tumorale(Fetereogeneità=0,002), con l’altezza associata positivamente alla malattia di alto grado (HR=1.54, 1.18-2.03; Ptrend=0.006), ma non malattia di basso grado intermedio (HR=0.96, 0.86-1.08; Ptrend=0.2). Un’altezza più alta è stata anche associata ad un rischio più elevato di morte per cancro alla prostata (HR= 1,43, 1,14-1,80; Ptrend=0,_001). I rischi di malattia di alto grado e di morte per cancro alla prostata sono aumentati del 21% (HR=1,21, 1,06-1,38) e del 17% (HR=1,17, 1,04-1,31), rispettivamente, con ogni 10 cm di incremento in altezza.Tabella 2Rapporti di pericolosità variabili (95% CI) per il cancro alla prostata in relazione all’altezza al momento del reclutamento negli uomini dallo studio European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) n. di casiFifthsContinuous per 10 cm12345Height, cmHRHR (95% CI)HR (95% CI)HR (95% CI)HR (95% CI)HR (95% CI)HR (95% CI)HR (95% CI)P per trend1P per het.^2Mediano(intervallo)165,2 (115,0-168,5)171,0 (168,5-173,0)175,0 (173,0-176,7)178,9 (176,7-181,0)184,2 (181.0-210,0)Totale cancro alla prostata7010101,00 rif1,04 (0,96-1,12)1,02 (0,94-1,10)1,02 (0,94-1,10)1,06 (0,97-1.15)0,31,02 (0,98-1,06)Grado basso-intermedio37401,00 rif0,96 (0,87-1,06)0,97 (0,88-1,08)0,91 (0,82-1.01)0,96 (0,86-1,08)0,20,97 (0,92-1,03)Аlto7261,00 rif1,30 (1,02-1,66)1,39 (1,08-1,79)1,35 (1,04-1.74)1,54 (1,18-2,03)0,0060,0021,21 (1,06-1,38)Fase localizzata26321,00 rif1,02 (0,91-1,15)1,01 (0,89-1.14)0,93 (0,82-1,06)1,01 (0,88-1,16)0,70,98 (0,92-1,05)■ Avanzato13871,00 rif1,04 (0,88-1,24)1,11 (0.92-1,32)1,13 (0,95-1,35)1,09 (0,90-1,32)0,40,21,06 (0,96-1,16)Morti per cancro alla prostata9321,00 rif1,13 (0.92-1,39)1,17 (0,94-1,46)1,13 (0,91-1,41)1,43 (1,14-1,80)0,0011,17 (1,04-1,31)Analisi di regressione Cox. Tutti i modelli sono stratificati per centro ed età al momento del reclutamento e adeguati al livello di istruzione (meno di università, laureato, scomparso), stato di fumo (mai, ex, attuale, scomparso), stato civile (sposato, non sposato, scomparso), diabete (sì, no, scomparso), e attività fisica (inattivo, moderatamente inattivo, moderatamente attivo, attivi, mancanti)^1Pvalori di trend si ottengono inserendo l’altezza continua nel valore model2P dal test per l’eterogeneità per le associazioni di altezza con il rischio di cancro alla prostata classificate in base al grado di tumore alla prostata (basso-intermedio o alto) e allo stadio (localizzato o avanzato)Basso-intermedio (punteggio Gleason di< 8, o grado anch’esso codificato, moderatamente o scarsamente differenziato). Grado alto (punteggio Gleason di ≥ 8, o grado codificato come indifferenziato). Stadio localizzato (TNM staging score of≤ T2 e N0/Nx e M0, o stadio codificato nel centro di reclutamento come localizzato). Fase avanzata (T3-T4 e/o N1-N3 e/o M1, e/o fase codificata nel centro di reclutamento come metastatica)

Il rischio totale di cancro alla prostata era inversamente correlato all’IMC e alla circonferenza della vita (Tabella 3); le HR per il quinto più alto contro il più basso erano 0,90 (0,83-0,97, Ptrend<0_,001) per l’IMC e 0,92 (0,84-1,00, Ptrend=0,01) per la circonferenza della vita. Tuttavia, l’associazione dell’IMC e della circonferenza vita con il rischio di cancro alla prostata è risultata diversa a seconda delle diverse caratteristiche del tumore alla prostata. Per l’IMC e il rischio di cancro alla prostata, è stata riscontrata un’eterogeneità per grado tumorale(Fetereogeneità=0,01; HR=0,89, 0,79-0,99 per il grado basso-intermedio e HR=1.32, 1,01-1,72 per il cancro di alto grado) e stadio (Pheterogeneità = 0,01; HR = 0,86, 0,75-0,99 per lo stadio localizzato e HR = 1,11, 0,92-1,33 per lo stadio avanzato). Allo stesso modo, c’era una significativa eterogeneità nell’associazione con la circonferenza della vita per grado tumorale(Fetereogeneità = 0,002; HR = 0,87, 0.77-0,99 per il grado basso-intermedio e HR= 1,43, 1,07-1,92 per il tumore ad alto grado), ma non per stadio tumorale (Fetereogeneità=0,_1). Ci sono state associazioni positive statisticamente significative di morte per cancro alla prostata con l’IMC (HR = 1,35, 1,09-1,68) e la circonferenza della vita (HR = 1,55, 1,23-1,96).Tabella 3Rapporti di rischio variabili variabili (95% CI) per il cancro alla prostata in relazione all’indice di massa corporea (IMC) e alla circonferenza della vita al momento del reclutamento negli uomini dallo studio European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) n. di casiFifthsP per trend1P per het.^212345HRHR(95% CI)HR (95% CI)HR (95% CI)HR (95% CI)HR (95% CI)IMC, kg/m2Continuo per 5 kg/m2Mediano (range)22,2 (12,7-23,5)24,5 (23.5-25,3)26,1 (25,3-27,0)28,0 (27,0-29,2)31,1 (29,2-68,4)Totale cancro alla prostata69911,00 ref0,99 (0,92-1,07)1.04 (0,96-1,12)0,94 (0,87-1,01)0,90 (0,83-0,97)<0,0010,94 (0,90-0,98)Grado basso-intermedio37271,00 rif0.98 (0,88-1,09)1,08 (0,97-1,20)0,90 (0,80-1,00)0,89 (0,79-0,99)0,0010,92 (0,87-0,98)■Alto7201,00 rif1.38 (1,07-1,77)1,30 (1,01-1,68)1,32 (1,02-1,71)1,32 (1,01-1,72)0,070,011,10 (0,97-1,25)Fase localizzata26221.00 rif1,03 (0,91-1,17)1,00 (0,88-1,14)0,91 (0,80-1,03)0,86 (0,75-0,99)0,0010,90 (0,84-0.97) Avanzato13841,00 rif1,04 (0,87-1,24)1,24 (1,05-1,48)1,08 (0,90-1,29)1,11 (0,92-1,33)0,30,011,05 (0,96-1.15)Morti per cancro alla prostata9311,00 rif1,15 (0,93-1,42)1,20 (0,97-1,48)1,05 (0,84-1,31)1,35 (1,09-1,68)0,011,14 (1.02-1,27)Vita, cmContinuo per 10 cmMediano (gamma)82,5 (51,0-86,0)89,0 (86,0-91,9)94,0 (91,9-96,5)99,5 (96.5-103,0)108,0 (103,0-180,0)Totale cancro alla prostata63521,00 rif1,01 (0,93-1,09)1,00 (0,93-1,09)0,99 (0,91-1.07)0,92 (0,84-1,00)0,010,97 (0,94-1,00)Grado basso-intermedio32511,00 rif0,97 (0,87-1,09)0,97 (0,86-1.09)0,95 (0,85-1,06)0,87 (0,77-0,99)0,0030,95 (0,91-0,99)■Alto6411,00 rif1,36 (1,02-1,81)1,26 (0,94-1.67)1,58 (1,20-2,08)1,43 (1,07-1,92)0,0010,0021,13 (1,03-1,25)Fase localizzata20751,00 rif0,96 (0,82-1,11)0.96 (0,83-1,11)0,93 (0,80-1,08)0,89 (0,76-1,03)0,030,96 (0,91-1,01)Αvanzato12911,00 rif1,20 (1,00-1.46)1,17 (0,97-1,41)1,30 (1,08-1,56)1,08 (0,89-1,32)0,20,11,03 (0,96-1,10)Morti per cancro alla prostata8771,00 rif1,21 (0.96-1,53)1,03 (0,81-1,31)1,28 (1,02-1,61)1,55 (1,23-1,96)<0,0011,18 (1,08-1,28)Analisi di regressione Cox. Tutti i modelli sono stratificati per centro ed età al momento dell’assunzione e adeguati al livello di istruzione (meno di università, laureato, scomparso), stato di fumo (mai, ex, attuale, scomparso), stato civile (sposato, non sposato, scomparso), diabete (sì, no, scomparso) e attività fisica (inattivo, moderatamente inattivo, moderatamente attivo, attivo, mancanti)^1Pvalori di trend si ottengono inserendo la variabile antropometrica continua nel valore model2P dal test per l’eterogeneità per le associazioni della variabile antropometrica con il rischio di cancro alla prostata categorizzato in base al grado di tumore prostatico (basso-intermedio o alto) e allo stadio (localizzato o avanzato)Basso-intermedio (punteggio di Gleason di< 8, o grado anch’esso codificato, moderatamente o scarsamente differenziato). Grado alto (punteggio Gleason di ≥ 8, o grado codificato come indifferenziato). Stadio localizzato (TNM staging score of≤ T2 e N0/Nx e M0, o stadio codificato nel centro di reclutamento come localizzato). Fase avanzata (T3-T4 e/o N1-N3 e/o M1, e/o fase codificata nel centro di reclutamento come metastatica)

Le associazioni della circonferenza dell’anca e della WHR con il rischio di cancro alla prostata sono riportate nel file aggiuntivo 1: Tabella S6. Il cancro alla prostata totale è stato inversamente associato alla circonferenza dell’anca (HR per il quinto più alto contro il quinto più basso 0,86, 0,79-0,94). Vi era una significativa eterogeneità per la circonferenza dell’anca per grado tumorale(Fetereogeneità<0,001; HR=0,84, 0,75-0,95 per il grado basso-intermedio e HR=1,37, 1,04-1,80 per il grado alto). La WHR non è stata associata all’incidenza totale del cancro alla prostata. Tuttavia, vi erano prove di eterogeneità per grado di cancro(Fetereogeneità = 0,004) e stadio (Fetereogeneità = 0_,02); la WHR è stata associata positivamente con l’alto grado (HR = 1.46, 1.09-1.94, Ptrend=0.004) e stadio avanzato (HR=1.29, 1.05-1.58, Ptrend=0.01), ma non_{con il} cancro alla prostata di basso grado intermedio e localizzato. La circonferenza dell’anca era significativamente associata al rischio di morte per cancro alla prostata (HR per il quinto più alto contro il quinto più basso 1,43, 1,14-1,79), ma non è stata osservata alcuna associazione tra WHR e morte per cancro alla prostata.

Quando l’IMC, la circonferenza della vita e la WHR sono stati categorizzati secondo i cut-off points dell’OMS, i risultati sono stati sostanzialmente simili a quelli di queste variabili categorizzate in quinti (File aggiuntivo 1: Tabella S7).

Non vi era alcuna evidenza di eterogeneità per le associazioni di altezza, IMC e circonferenza vita con il cancro alla prostata di alto grado e la morte per cancro alla prostata per età al reclutamento (<60, ≥ 60 anni), età alla diagnosi (<65, ≥ 65 anni), o tempo tra il reclutamento e la diagnosi (<5, ≥ 5 anni) (File aggiuntivo 1: Tabelle S8 (altezza), S9 (IMC) e S10 (circonferenza vita))).

La significativa associazione positiva dell’altezza, dell’IMC e della circonferenza della vita con il cancro alla prostata di alto grado e la morte per cancro alla prostata è rimasta sostanzialmente invariata nell’analisi della sensibilità. Dopo aver escluso gli uomini con dati mancanti per le covariate, abbiamo osservato che l’associazione della circonferenza vita sia con il cancro alla prostata di alto grado che con la morte per cancro alla prostata era leggermente più grande, anche se le associazioni di altezza e IMC con il rischio erano in qualche modo attenuate e non erano più statisticamente significative. Quando abbiamo usato i residui di IMC aggiustato per la circonferenza vita come esposizione, l’associazione positiva tra IMC e morte per cancro alla prostata non era più statisticamente significativa e la direzione era invertita (HR = 0,80, 0,51-1,25). Quando abbiamo usato i residui della circonferenza della vita regolati per l’IMC come esposizione, l’associazione tra la circonferenza della vita e la morte per cancro alla prostata è rimasta sostanzialmente invariata.

Discussione

In questa analisi prospettica, gli uomini più alti e con una maggiore adiposità avevano un elevato rischio di cancro alla prostata di alto grado e di morte per cancro alla prostata. Le associazioni erano più forti per l’altezza e la circonferenza della vita.

Studi precedenti hanno trovato un’associazione positiva tra altezza e rischio di cancro alla prostata[3, 5, 12, 25-30]. Nel nostro studio, questa associazione positiva è stata significativa solo per il cancro alla prostata di alto grado e per la morte per cancro alla prostata. Mentre diversi studi prospettici hanno trovato un’associazione positiva tra altezza e morte per cancro alla prostata[3, 27, 28], a nostra conoscenza, nessuno studio precedente ha trovato un’associazione positiva tra altezza e rischio di cancro alla prostata di grado elevato[3, 29, 30]. Tuttavia, questo potrebbe essere dovuto al fatto che non molti studi hanno differenziato tra lo stadio del cancro alla prostata e il grado della malattia[12]. I meccanismi alla base di questa associazione dell’altezza con la malattia aggressiva non sono pienamente compresi. L’altezza è in parte determinata da fattori genetici e potrebbe anche essere un marker di esposizioni cumulative al fattore di crescita precoce, come l’elevato IGF-I o l’alimentazione infantile, che può aumentare il rischio di cancro alla prostata[2]. Gli uomini più alti hanno un numero maggiore di cellule (comprese le cellule staminali) e volumi più grandi di prostata[31]. Tuttavia, gli uomini con prostata più piccola sono stati trovati ad avere più alto grado/avanzata malattia e tassi di progressione più elevati[32].

I risultati di precedenti studi prospettici hanno suggerito che l’associazione tra obesità e cancro alla prostata può variare significativamente tra le caratteristiche del tumore[3, 6- 9], con un’associazione positiva tra adiposità e rischio di cancro alla prostata aggressivo (in stadio avanzato e ad alto grado combinato) [3, 6- 9]. Anche l’associazione tra adiposità geneticamente determinata e rischio di cancro alla prostata è stata recentemente esaminata in un ampio studio di randomizzazione mendeliano[33]. Non è stata osservata alcuna associazione tra il punteggio genetico per l’IMC adulto e l’WHR per il cancro alla prostata totale e aggressivo (definito come un punteggio Gleason di ≥ 8, uno stadio di malattia “distante”, un livello di PSA di >100 ng/mL o morte per cancro alla prostata); tuttavia, le associazioni non sono state esaminate separatamente per stadio tumorale e grado [33]. Nella nostra analisi, l’adiposità tendeva ad essere associata positivamente al rischio di tumori di alto grado e di morte per cancro alla prostata, e inversamente correlata ai tumori non aggressivi del cancro alla prostata e al cancro totale della prostata, il che è in accordo con i precedenti rapporti[9, 11, 34]. L’associazione dell’obesità con la morte potrebbe essere per un sottotipo specifico di tumore, come i tumori con la fusione del gene TMPRSS2:ERG[35]. L’IMC regolato per la circonferenza della vita riflette probabilmente la massa corporea magra piuttosto che l’adiposità. L’associazione positiva tra la circonferenza vita e la morte per cancro alla prostata è stata l’unica mantenuta in tutte le analisi di sensibilità multipla. Anche se la circonferenza della vita e l’IMC sono altamente correlati, la circonferenza della vita è stata proposta come un migliore indicatore di adiposità per gli uomini[36].

Nella nostra analisi, i marcatori di adiposità tendevano ad essere associati positivamente ai tumori aggressivi e alla mortalità per cancro alla prostata, e inversamente correlati ai tumori non aggressivi del cancro alla prostata e al cancro totale della prostata. Queste diverse associazioni per caratteristiche del tumore possono essere in parte dovute a differenze nella diagnosi del cancro alla prostata negli uomini con obesità. Tali uomini possono avere meno probabilità di essere diagnosticati con il cancro alla prostata in generale, e in particolare con il cancro alla prostata precoce, perché hanno concentrazioni di PSA più basse (forse a causa di un aumento del volume del sangue, poiché la quantità totale di PSA nel sangue non differisce in base alla massa corporea), hanno meno probabilità di essere sottoposti a una biopsia, e hanno anche probabilità di avere prostate più grandi, rendendo più difficile l’individuazione del cancro[37]. Può anche essere più difficile eseguire un esame rettale digitale approfondito su uomini con obesità. Una ridotta probabilità di diagnosi precoce e di trattamento potrebbe a sua volta portare a un’elevata incidenza di malattie aggressive e a un’elevata mortalità per cancro alla prostata negli uomini con obesità[38]. Tuttavia, sono stati proposti diversi possibili meccanismi biologici che possono essere alla base dell’associazione tra obesità e morte per cancro alla prostata, compresi i meccanismi che coinvolgono l’insulina e l’asse IGF-I, gli ormoni sessuali e le vie di stress infiammatorio e ossidativo. L’obesità è associata a disturbi dell’asse IGF-I; è stata osservata un’associazione a forma di U invertita tra BMI e IGF-I, mentre BMI e concentrazioni di IGFBP-1 e -2 hanno dimostrato di essere inversamente associati[39]. Alti livelli di IGF-I circolanti sono associati ad un aumento dell’incidenza del cancro alla prostata in questa coorte[40] e in una meta-analisi di studi prospettici di un singolo partecipante[2]. I partecipanti con obesità soffrono normalmente di iperinsulinemia, che è stata collegata al rischio di cancro alla prostata[41] e alla mortalità per cancro alla prostata[42]. L’obesità è anche legata ad una diminuzione del testosterone libero e a cambiamenti nella concentrazione di altri ormoni sessuali[38]. Inoltre, l’eccesso di adiposità può contribuire all’attivazione delle vie di segnalazione proinfiammatoria[43] e ad un maggiore stress ossidativo[44], entrambi i quali sono stati suggeriti essere collegati ad un maggiore rischio di cancro alla prostata[45, 46].

Questo studio ha diversi punti di forza e anche alcune limitazioni. I punti di forza includono il suo disegno prospettico, le informazioni dettagliate sui potenziali fattori di confusione, il lungo follow-up, l’ampia dimensione del campione e il numero di casi incidenti, e la disponibilità di dati sulle caratteristiche del tumore alla prostata e sulla mortalità. Le analisi per tempo fino alla diagnosi non hanno mostrato alcuna evidenza che le associazioni osservate fossero dovute alla causalità inversa. Sebbene le misurazioni della massa grassa non fossero disponibili in questo studio, le indagini precedenti hanno dimostrato che sia l’IMC che la circonferenza della vita sono fortemente correlati con la massa grassa totale[47]. I partecipanti a questa coorte potrebbero essere considerati come adulti di mezza età tardiva, poiché la loro età media al momento del reclutamento era di 52 anni. In questo gruppo di età, e soprattutto negli adulti più anziani, l’uso dell’IMC come misura del sovrappeso e dell’obesità potrebbe essere meno sensibile perché l’invecchiamento è associato a una diminuzione della massa muscolare e dell’altezza[48]. Si potrebbe quindi sostenere che l’uso del BMI nella nostra coorte può portare a sottovalutare la prevalenza dell’obesità; tuttavia, usiamo anche la circonferenza della vita, che è stata trovata essere un miglior predittore del grasso corporeo totale, e soprattutto dell’adiposità addominale negli uomini, rispetto al BMI, perché la circonferenza della vita è meno influenzata dalla massa muscolare[48]. La mancanza di dati di screening è un limite di questa analisi. Le informazioni sulle caratteristiche del tumore erano disponibili solo per un sottogruppo di casi (il 24,8% dei casi di cancro alla prostata non aveva dati sulle caratteristiche del tumore) e gli uomini con obesità avevano meno probabilità di avere dati mancanti sullo stadio e il grado del tumore rispetto agli uomini che non erano in sovrappeso. I dati sui fattori precoci, tra cui l’antropometria, che possono influenzare l’insorgenza del cancro alla prostata[26, 49], non erano disponibili nello studio attuale.

Conclusioni

In sintesi, i risultati di questo grande studio prospettico europeo forniscono la prova che gli uomini con una maggiore altezza e adiposità (alto IMC e circonferenza della vita) hanno un elevato rischio di cancro alla prostata di alto grado e di morte per cancro alla prostata. I dati presentati illustrano la complessa associazione tra adiposità e cancro alla prostata, che varia in base all’aggressività della malattia.

References

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136(5):E359-386. DOI | PubMed
2. Travis RC, Appleby PN, Martin RM, Holly JM, Albanes D, Black A, Bueno-de-Mesquita HB, Chan JM, Chen C, Chirlaque MD. A meta-analysis of individual participant data reveals an association between circulating levels of IGF-I and prostate cancer risk. Cancer Res. 2016; 76(8):2288-300. DOI | PubMed
3. Moller E, Wilson KM, Batista JL, Mucci LA, Balter K, Giovannucci E. Body size across the life course and prostate cancer in the Health Professionals Follow-up Study. Int J Cancer. 2015; 138(4):853-65. DOI | PubMed
4. Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C, Mullany EC, Biryukov S, Abbafati C, Abera SF. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014; 384(9945):766-81. DOI | PubMed
5. MacInnis RJ, English DR. Body size and composition and prostate cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Cancer Causes Control. 2006; 17(8):989-1003. DOI | PubMed
6. Cao Y, Ma J. Body mass index, prostate cancer-specific mortality, and biochemical recurrence: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila). 2011; 4(4):486-501. DOI | PubMed
7. Littman AJ, White E, Kristal AR. Anthropometrics and prostate cancer risk. Am J Epidemiol. 2007; 165(11):1271-9. DOI | PubMed
8. Vidal AC, Howard LE, Moreira DM, Castro-Santamaria R, Andriole GL, Freedland SJ. Obesity increases the risk for high-grade prostate cancer: results from the REDUCE study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014; 23(12):2936-42. DOI | PubMed
9. Rodriguez C, Freedland SJ, Deka A, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV, Thun MJ, Calle EE. Body mass index, weight change, and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16(1):63-9. DOI | PubMed
10. Engeland A, Tretli S, Bjorge T. Height, body mass index, and prostate cancer: a follow-up of 950000 Norwegian men. Br J Cancer. 2003; 89(7):1237-42. DOI | PubMed
11. Wright ME, Chang SC, Schatzkin A, Albanes D, Kipnis V, Mouw T, Hurwitz P, Hollenbeck A, Leitzmann MF. Prospective study of adiposity and weight change in relation to prostate cancer incidence and mortality. Cancer. 2007; 109(4):675-84. DOI | PubMed
12. . Accessed 1 Apr 2016.Publisher Full Text
13. Discacciati A, Orsini N, Wolk A. Body mass index and incidence of localized and advanced prostate cancer–a dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol. 2012; 23(7):1665-71. DOI | PubMed
14. Pischon T, Boeing H, Weikert S, Allen N, Key T, Johnsen NF, Tjonneland A, Severinsen MT, Overvad K, Rohrmann S. Body size and risk of prostate cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(11):3252-61. DOI | PubMed
15. Riboli E, Hunt KJ, Slimani N, Ferrari P, Norat T, Fahey M, Charrondiere UR, Hemon B, Casagrande C, Vignat J. European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC): study populations and data collection. Public Health Nutr. 2002; 5(6B):1113-24. DOI | PubMed
16. . Accessed 01 Apr 2016.Publisher Full Text
17. Haftenberger M, Lahmann PH, Panico S, Gonzalez CA, Seidell JC, Boeing H, Giurdanella MC, Krogh V, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH. Overweight, obesity and fat distribution in 50- to 64-year-old participants in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Public Health Nutr. 2002; 5(6B):1147-62. DOI | PubMed
18. Spencer EA, Roddam AW, Key TJ. Accuracy of self-reported waist and hip measurements in 4492 EPIC-Oxford participants. Public Health Nutr. 2004; 7(6):723-7. DOI | PubMed
19. Wareham NJ, Jakes RW, Rennie KL, Schuit J, Mitchell J, Hennings S, Day NE. Validity and repeatability of a simple index derived from the short physical activity questionnaire used in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. Public Health Nutr. 2003; 6(4):407-13. DOI | PubMed
20. InterAct C, Peters T, Brage S, Westgate K, Franks PW, Gradmark A, Tormo Diaz MJ, Huerta JM, Bendinelli B, Vigl M. Validity of a short questionnaire to assess physical activity in 10 European countries. Eur J Epidemiol. 2012; 27(1):15-25. DOI | PubMed
21. Physical status: the use and interpretation of anthropometry. Report of a WHO Expert Committee. World Health Organ Tech Rep Ser. 1995;854:1–452.
22. World Health Organization. Waist Circumference and Waist-hip Ratio: Report of a WHO Expert Consultation. WHO: Geneva; 2008.
23. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Ritz J, Albanes D, Beeson WL, Bernstein L, Berrino F, van den Brandt PA, Buring JE, Cho E. Methods for pooling results of epidemiologic studies: the Pooling Project of Prospective Studies of Diet and Cancer. Am J Epidemiol. 2006; 163(11):1053-64. DOI | PubMed
24. Roswall N, Freisling H, Bueno-de-Mesquita HB, Ros M, Christensen J, Overvad K, Boutron-Ruault MC, Severi G, Fagherazzi G, Chang-Claude J. Anthropometric measures and bladder cancer risk: a prospective study in the EPIC cohort. Int J Cancer. 2014; 135(12):2918-29. DOI | PubMed
25. Zuccolo L, Harris R, Gunnell D, Oliver S, Lane JA, Davis M, Donovan J, Neal D, Hamdy F, Beynon R. Height and prostate cancer risk: a large nested case-control study (ProtecT) and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(9):2325-36. DOI | PubMed
26. Sutcliffe S, Colditz GA. Prostate cancer: is it time to expand the research focus to early-life exposures?. Nat Rev Cancer. 2013; 13(3):208-518. DOI | PubMed
27. Batty GD, Kivimaki M, Clarke R, Davey Smith G, Shipley MJ. Modifiable risk factors for prostate cancer mortality in London: forty years of follow-up in the Whitehall study. Cancer Causes Control. 2011; 22(2):311-8. DOI | PubMed
28. Rodriguez C, Patel AV, Calle EE, Jacobs EJ, Chao A, Thun MJ. Body mass index, height, and prostate cancer mortality in two large cohorts of adult men in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10(4):345-53. PubMed
29. Hernandez BY, Park SY, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Relationship of body mass, height, and weight gain to prostate cancer risk in the multiethnic cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18(9):2413-21. DOI | PubMed
30. Gong Z, Neuhouser ML, Goodman PJ, Albanes D, Chi C, Hsing AW, Lippman SM, Platz EA, Pollak MN, Thompson IM. Obesity, diabetes, and risk of prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(10):1977-83. DOI | PubMed
31. Fowke JH, Motley SS, Cookson MS, Concepcion R, Chang SS, Wills ML, Smith JA. The association between body size, prostate volume and prostate-specific antigen. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007; 10(2):137-42. DOI | PubMed
32. Freedland SJ, Isaacs WB, Platz EA, Terris MK, Aronson WJ, Amling CL, Presti JC, Kane CJ. Prostate size and risk of high-grade, advanced prostate cancer and biochemical progression after radical prostatectomy: a search database study. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7546-54. DOI | PubMed
33. Gao C, Patel CJ, Michailidou K, Peters U, Gong J, Schildkraut J, Schumacher FR, Zheng W, Boffetta P, Stucker I. Mendelian randomization study of adiposity-related traits and risk of breast, ovarian, prostate, lung and colorectal cancer. Int J Epidemiol. 2016; 45(3):896-908. DOI | PubMed
34. Zhong S, Yan X, Wu Y, Zhang X, Chen L, Tang J, Zhao J. Body mass index and mortality in prostate cancer patients: a dose-response meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016; 19(2):122-31. DOI | PubMed
35. Pettersson A, Lis RT, Meisner A, Flavin R, Stack EC, Fiorentino M, Finn S, Graff RE, Penney KL, Rider JR. Modification of the association between obesity and lethal prostate cancer by TMPRSS2:ERG. J Natl Cancer Inst. 2013; 105(24):1881-90. DOI | PubMed
36. Thomas EL, Parkinson JR, Frost GS, Goldstone AP, Dore CJ, McCarthy JP, Collins AL, Fitzpatrick JA, Durighel G, Taylor-Robinson SD. The missing risk: MRI and MRS phenotyping of abdominal adiposity and ectopic fat. Obesity (Silver Spring). 2012; 20(1):76-87. DOI | PubMed
37. Banez LL, Hamilton RJ, Partin AW, Vollmer RT, Sun L, Rodriguez C, Wang Y, Terris MK, Aronson WJ, Presti JC. Obesity-related plasma hemodilution and PSA concentration among men with prostate cancer. JAMA. 2007; 298(19):2275-80. DOI | PubMed
38. Allott EH, Masko EM, Freedland SJ. Obesity and prostate cancer: weighing the evidence. Eur Urol. 2013; 63(5):800-9. DOI | PubMed
39. Crowe FL, Key TJ, Allen NE, Appleby PN, Overvad K, Gronbaek H, Tjonneland A, Halkjaer J, Dossus L, Boeing H. A cross-sectional analysis of the associations between adult height, BMI and serum concentrations of IGF-I and IGFBP-1 -2 and -3 in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Ann Hum Biol. 2011; 38(2):194-202. DOI | PubMed
40. Price AJ, Allen NE, Appleby PN, Crowe FL, Travis RC, Tipper SJ, Overvad K, Gronbaek H, Tjonneland A, Johnsen NF. Insulin-like growth factor-i concentration and risk of prostate cancer: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21(9):1531-41. DOI | PubMed
41. Albanes D, Weinstein SJ, Wright ME, Mannisto S, Limburg PJ, Snyder K, Virtamo J. Serum insulin, glucose, indices of insulin resistance, and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(18):1272-9. DOI | PubMed
42. Bensimon L, Yin H, Suissa S, Pollak MN, Azoulay L. Type 2 diabetes and the risk of mortality among patients with prostate cancer. Cancer Causes Control. 2014; 25(3):329-38. DOI | PubMed
43. Johnson AR, Milner JJ, Makowski L. The inflammation highway: metabolism accelerates inflammatory traffic in obesity. Immunol Rev. 2012; 249(1):218-38. DOI | PubMed
44. Marseglia L, Manti S, D’Angelo G, Nicotera A, Parisi E, Di Rosa G, Gitto E, Arrigo T. Oxidative stress in obesity: a critical component in human diseases. Int J Mol Sci. 2015; 16(1):378-400. DOI
45. Paschos A, Pandya R, Duivenvoorden WC, Pinthus JH. Oxidative stress in prostate cancer: changing research concepts towards a novel paradigm for prevention and therapeutics. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2013; 16(3):217-25. DOI | PubMed
46. Sfanos KS, De Marzo AM. Prostate cancer and inflammation: the evidence. Histopathology. 2012; 60(1):199-215. DOI | PubMed
47. Sun Q, van Dam RM, Spiegelman D, Heymsfield SB, Willett WC, Hu FB. Comparison of dual-energy x-ray absorptiometric and anthropometric measures of adiposity in relation to adiposity-related biologic factors. Am J Epidemiol. 2010; 172(12):1442-54. DOI | PubMed
48. Han TS, Wu FC, Lean ME. Obesity and weight management in the elderly: a focus on men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013; 27(4):509-25. DOI | PubMed
49. Kelly SP, Graubard BI, Andreotti G, Younes N, Cleary SD, Cook MB. Prediagnostic body mass index trajectories in relation to prostate cancer incidence and mortality in the PLCO Cancer Screening Trial. J Natl Cancer Inst. 2017; 109(3):1-9. DOI