Introduzione
L’11 marzo 2020 l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato pandemia l’11 marzo 2020 l’epidemia causata dal nuovo grave coronavirus della sindrome respiratoria acuta 2 (SARS-CoV-2).1 Il rapporto dell’OMS del 30 aprile 2020 affermava che 30-090-445 persone avevano confermato la malattia del coronavirus 2019 (covid-19) e 217-769 persone erano morte in tutto il mondo.2
Sulla scia della pandemia di influenza A H1N1 (2009) e della comparsa del coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (2012), è stato riconosciuto che l’efficacia di una risposta a una futura minaccia pandemica dipenderà in modo critico dalla velocità e dalla focalizzazione di tale risposta. Il Regno Unito ha istituito e mantenuto una serie di protocolli, documenti e accordi “dormienti” in preparazione di future epidemie. Lo studio dell’International Severe Acute Respiratory and emerging Infections Consortium (ISARIC) WHO Clinical Characterisation Protocol UK (CCP-UK) è stato un componente fondamentale di questo portafoglio.3 Ulteriori dettagli su ISARIC WHO CCP-UK sono disponibili sul sito https://isaric4c.net e nel supplemento online.
In risposta alla comparsa della SARS-CoV-2 e al suo potenziale pandemico, anche in virtù dell’ondata di long COVID recente, lo studio ISARIC WHO CCP-UK è stato attivato il 17 gennaio 2020, in tempo per iscrivere la prima ondata di pazienti affetti da covid-19 ricoverati negli ospedali in Inghilterra e Galles. Il primo paziente confermato con covid-19 nel Regno Unito è stato segnalato il 31 gennaio 2020.
I tassi di ricovero in ospedale per i pazienti affetti da covid-19 sono stati difficili da stimare perché i tassi dipendono dalla prevalenza di test comunitari e dai criteri di ammissione, che variano da Paese a Paese. Tuttavia, si stima che un adulto su 10 a uno su cinque abbia malattie di gravità sufficiente a giustificare il ricovero in ospedale.4 I pazienti sono stati ricoverati per lo più con infezione respiratoria acuta grave o sindrome respiratoria acuta grave secondo le precedenti definizioni dei casi dell’OMS.56 Anche la prestazione di cure intensive varia da un paese all’altro. Studi effettuati prima dalla Cina, e più recentemente dall’Europa e dagli Stati Uniti, hanno rilevato che i tassi di ricovero in terapia intensiva variano dal 5% al 32%.78 La vecchiaia, la comorbilità cronica maggiore e il sesso maschile sono stati costantemente associati a un aumento della mortalità.9
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In questo primo rapporto dello studio ISARIC WHO CCP-UK, caratterizziamo le caratteristiche cliniche dei pazienti ricoverati in ospedale con covid-19 in Inghilterra, Scozia e Galles durante la fase di crescita della prima ondata di questa epidemia, fino al 19 aprile 2020. I rapporti futuri includeranno l’Irlanda del Nord. Descriviamo tutti gli esiti dei pazienti come noti il 3 maggio 2020 ed esploriamo i fattori di rischio associati alla mortalità in ospedale.
Metodi
Studio di progettazione e impostazione
Lo studio ISARIC WHO CCP-UK (National Institute for Health Research Clinical Research Network Central Portfolio Management System ID: 14152) è uno studio prospettico di coorte in corso in 208 ospedali per acuti in Inghilterra, Scozia e Galles. Il protocollo (materiale supplementare 2), l’anamnesi della revisione, il modulo per il rapporto sul caso (versione 9.2; materiale supplementare 3), i foglietti informativi, i moduli di consenso e i dettagli dell’Independent Data and Material Access Committee sono disponibili online.21
Partecipanti
I criteri di inclusione erano persone di tutte le età che sono state ricoverate in uno dei 208 ospedali per acuti in Inghilterra, Scozia e Galles con provata o elevata probabilità di infezione da un agente patogeno di interesse sanitario pubblico, definito come SARS-CoV-2 per questo evento da Public Health England. La reazione a catena della polimerasi trascriptasi inversa della trascrittasi è stata l’unica modalità di test disponibile durante il periodo di studio. La decisione di effettuare il test è stata a discrezione del medico che assisteva il paziente e non è stata definita dal protocollo. Il criterio di arruolamento “alta probabilità di infezione” riflette il fatto che un protocollo di preparazione non può presupporre la disponibilità di un test diagnostico per un agente patogeno emergente. La formazione in loco sottolinea che solo i pazienti che sono risultati positivi al test covid-19 erano idonei all’arruolamento.
La guida nazionale è stata fornita da Public Health England e da altre agenzie di sanità pubblica del Regno Unito che hanno consigliato chi sottoporre a test sulla base della definizione di casi clinici per l’eventuale covid-19 (supplemento online). Abbiamo anche incluso pazienti che erano stati ricoverati per una condizione separata ma che erano risultati positivi al covid-19 durante il loro soggiorno in ospedale. Abbiamo raccolto ulteriori campioni biologici a scopo di ricerca quando è stato dato il consenso (si veda il supplemento online per i dettagli sulle procedure di consenso e sui campioni biologici). Questi campioni sono attualmente in fase di analisi e ne presenteremo i risultati quando saranno disponibili. I pazienti sono stati iscritti solo durante il loro ricovero nell’indice. Abbiamo utilizzato tre livelli nel protocollo ISARIC WHO CCP-UK. I pazienti del livello 0 hanno fatto caricare le informazioni cliniche dalle loro cartelle cliniche di routine nel modulo di rapporto sul caso. Il consenso non era richiesto per la raccolta di dati sanitari di routine spersonalizzati per la ricerca in Inghilterra e Galles. Una deroga al consenso è stata concessa dal Public Benefit and Privacy Panel in Scozia. I livelli 1 e 2 del protocollo prevedono un ulteriore campionamento biologico a fini di ricerca per il quale è stato ottenuto il consenso o il consenso dei partecipanti.
Raccolta dei dati
Abbiamo raccolto dati demografici di base su un modulo cartaceo (versione 9.2; materiale supplementare 2) che è stato sviluppato da ISARIC e dall’OMS per essere utilizzato nelle indagini sui focolai. I dati sono stati caricati dal ricovero, e di solito prima che gli episodi ospedalieri fossero completi, in un database REDCap (Research Electronic Data Capture, Vanderbilt University, USA, ospitato dall’Università di Oxford, Regno Unito). Il nostro obiettivo era quello di registrare le misure di gravità della malattia e i risultati degli esami del sangue di routine in almeno quattro punti temporali: giorno di ricovero in ospedale (giorno 1), giorno 3, giorno 6, giorno 9 e giorno di qualsiasi ricovero in terapia intensiva. Abbiamo registrato i trattamenti rilevanti che i pazienti hanno ricevuto in ospedale, il livello di assistenza (reparto, unità ad alta dipendenza o unità di terapia intensiva), le complicazioni e i dettagli di dimissione o morte durante il ricovero. Ulteriori informazioni su queste variabili sono disponibili nel supplemento online.
Risultati
I principali risultati sono stati il ricovero in condizioni critiche (unità ad alta dipendenza o unità di terapia intensiva) e la mortalità in ospedale o le dimissioni palliative. Abbiamo scelto a priori di limitare l’analisi degli esiti ai pazienti ricoverati più di due settimane prima dell’estrazione dei dati (3 maggio 2020) per consentire alla maggior parte dei pazienti di terminare il ricovero in ospedale.
Bias
Gli infermieri ricercatori si sono affidati ai rapporti dei test covid-19 locali per l’iscrizione dei pazienti. La capacità di arruolamento era limitata dalle risorse di personale nei periodi di alta attività del covid-19. Altrimenti non siamo in grado di commentare il potenziale pregiudizio di selezione della nostra coorte. Siamo in procinto di collegarci ai dati amministrativi di routine dell’assistenza sanitaria e saremo in grado di fare dei confronti a quel punto.
Dati mancanti
La natura dello studio significa che mancava una grande quantità di dati, in particolare durante le parti successive della curva di crescita dell’epidemia nel Regno Unito. Poiché questo documento è principalmente descrittivo, non abbiamo effettuato alcuna imputazione per i dati mancanti, e descriviamo i dati così come sono. Per ridurre l’impatto dei dati mancanti sulle analisi degli esiti, abbiamo limitato queste analisi ai pazienti che erano stati ricoverati per almeno due settimane prima dell’estrazione dei dati.
Analisi statistiche
I dati continui sono riassunti come mediana (intervallo interquartile) e i dati categorici come frequenza (percentuale). Per i confronti univariati sono stati utilizzati il test di Mann-Whitney U o il test di Kruskal-Wallis. Abbiamo confrontato i dati categorici utilizzando il test χ 2.
Abbiamo usato diversi approcci per modellizzare la sopravvivenza. La dimissione dall’ospedale era considerata uno stato assorbente, il che significa che una volta dimessi, i pazienti non erano più considerati a rischio di morte. I pazienti che sono stati dimessi non sono stati censurati e sono stati tenuti entro i limiti del rischio stabilito, quindi si è tenuto conto del rischio concorrente di dimissioni in caso di morte. Abbiamo verificato questo approccio utilizzando un approccio formale di rischio concorrente Fine e Gray. Gli approcci di rischio proporzionali Hierarchical Cox includevano la regione geografica (gruppo di commissionamento clinico o health board) come intercettazione casuale. Abbiamo utilizzato un approccio di costruzione del modello basato su criteri parsimoniosi e basato su diversi principi: sono state identificate a priori variabili esplicative clinicamente rilevanti per l’esplorazione; è stata incorporata la stratificazione della popolazione; le interazioni sono state controllate a livello di primo ordine; la selezione finale del modello è stata informata mediante test di probabilità di log e la statistica di concordanza, con la verifica delle ipotesi appropriate, compresa la distribuzione dei residui e il requisito dei pericoli proporzionali. Abbiamo fissato la significatività statistica al 5%. Tutti i test sono stati effettuati su due lati. Abbiamo analizzato i dati utilizzando R (R Core Team versione 3.6.3, Vienna, Austria), con pacchetti che includevano tidyverse, finalfit, sopravvivenza, cmprsk e coxme.
Coinvolgimento del paziente e del pubblico
Si trattava di uno studio di ricerca urgente sulla salute pubblica in risposta a un’emergenza di salute pubblica di interesse internazionale. I pazienti o il pubblico non sono stati coinvolti nella progettazione, conduzione o segnalazione di questa ricerca di risposta rapida.
Risultati
Per conto dell’ISARIC WHO CCP-UK, 2468 infermieri ricercatori, amministratori e studenti di medicina hanno iscritto 20-133 pazienti che sono stati ricoverati con covid-19 in 208 ospedali in Inghilterra, Scozia e Galles tra il 6 febbraio e le 14:00 del 19 aprile 2020 (tabella1 e fig E1). Questa cifra rappresenta il 34% dei 59-215 ricoveri con covid-19 in questi paesi. Il tempo medio dall’insorgenza dei sintomi della covid-19 nella comunità alla presentazione in ospedale è stato di 4 giorni (intervallo interquartile 1-8; n=16-221).
| Caratteristiche | Maschio | Femmina | Tutti |
|---|---|---|---|
| Totale No (%) | 12 068 (59.9) | 8065 (40.1) | 20 133 |
| Età all’ingresso (n=20-133) | |||
| Medio (gamma interquartile) | 72.0 (58.0-81.0) | 74.0 (58.0-84.0) | 72.9 (58.0-82.0) |
| Età (n=20-133) | |||
| <18 | 180 (1.5) | 130 (1.6) | 310 (1.5) |
| 18-39 | 534 (4.4) | 533 (6.6) | 1067 (5.3) |
| 40-50 | 888 (7.4) | 530 (6.6) | 1418 (7.0) |
| 50-59 | 1728 (14.3) | 980 (12.2) | 2708 (13.5) |
| 60-69 | 2115 (17.5) | 1181 (14.6) | 3296 (16.4) |
| 70-79 | 2972 (24.6) | 1720 (21.3) | 4692 (23.3) |
| ≥80 | 3651 (30.3) | 2991 (37.1) | 6642 (33.0) |
| Qualsiasi comorbilità (n=18-525) | |||
| No | 2591 (23.4) | 1570 (21.1) | 4161 (22.5) |
| Sì | 8492 (76.6) | 5872 (78.9) | 14 364 (77.5) |
| Malattia cardiaca cronica (n=17-702) | |||
| No | 7086 (66.8) | 5147 (72.6) | 12 233 (69.1) |
| Sì | 3527 (33.2) | 1942 (27.4) | 5469 (30.9) |
| Malattia polmonare cronica, non asma (n=17-634) | |||
| No | 8616 (81.7) | 5890 (83.1) | 14 506 (82.3) |
| Sì | 1931 (18.3) | 1197 (16.9) | 3128 (17.7) |
| Asma (n=17-535) | |||
| No | 9274 (88.6) | 5721 (80.9) | 14 995 (85.5) |
| Sì | 1192 (11.4) | 1348 (19.1) | 2540 (14.5) |
| Fumatore (n=14-184) | |||
| Non ha mai fumato | 5030 (58.8) | 3938 (69.9) | 8968 (63.2) |
| Ex fumatore | 2972 (34.8) | 1392 (24.7) | 4364 (30.8) |
| Sì | 549 (6.4) | 303 (5.4) | 852 (6.0) |
| Malattia renale cronica (n=17-506) | |||
| No | 8792 (84.0) | 5884 (83.5) | 14 676 (83.8) |
| Sì | 1671 (16.0) | 1159 (16.5) | 2830 (16.2) |
| Diabete senza complicazioni (n=17-599) | |||
| No | 8254 (78.3) | 5695 (80.7) | 13 949 (79.3) |
| Sì | 2290 (21.7) | 1360 (19.3) | 3650 (20.7) |
| Diabete con complicazioni (n=17-516) | |||
| No | 9628 (91.8) | 6589 (93.8) | 16 217 (92.6) |
| Sì | 860 (8.2) | 439 (6.2) | 1299 (7.4) |
| Obesità (n=16-081) | |||
| No | 8725 (90.6) | 5671 (87.8) | 14 396 (89.5) |
| Sì | 900 (9.4) | 785 (12.2) | 1685 (10.5) |
| Disturbo neurologico cronico (n=17-382) | |||
| No | 9222 (88.6) | 6189 (88.7) | 15 411 (88.7) |
| Sì | 1181 (11.4) | 790 (11.3) | 1971 (11.3) |
| Demenza (n=17-459) | |||
| No | 9211 (88.2) | 5888 (83.9) | 15 099 (86.5) |
| Sì | 1232 (11.8) | 1128 (16.1) | 2360 (13.5) |
| Malignità (n=17-354) | |||
| No | 9251 (89.2) | 6360 (91.0) | 15 611 (90.0) |
| Sì | 1117 (10.8) | 626 (9.0) | 1743 (10.0) |
| Malattia epatica moderata o grave (n=17-360) | |||
| No | 10 181 (98.0) | 6869 (98.5) | 17 050 (98.2) |
| Sì | 204 (2.0) | 106 (1.5) | 310 (1.8) |
| Malattia epatica lieve (n=17-331) | |||
| No | 10 195 (98.3) | 6855 (98.5) | 17 050 (98.4) |
| Sì | 174 (1.7) | 107 (1.5) | 281 (1.6) |
| Malattia ematologica cronica (n=17-328) | |||
| No | 9951 (96.0) | 6684 (96.0) | 16 635 (96.0) |
| Sì | 415 (4.0) | 278 (4.0) | 693 (4.0) |
| Disturbo reumatologico (n=17-289) | |||
| No | 9562 (92.4) | 6031 (86.9) | 15 593 (90.2) |
| Sì | 787 (7.6) | 909 (13.1) | 1696 (9.8) |
| Malnutrizione (n=16-695) | |||
| No | 9768 (97.8) | 6531 (97.4) | 16 299 (97.6) |
| Sì | 222 (2.2) | 174 (2.6) | 396 (2.4) |
| Precedenti trattamenti con farmaci immunosoppressori (n=18-009) | |||
| Sì | 876 (8.1) | 791 (11.0) | 1667 (9.3) |
| No | 9339 (86.6) | 6032 (83.5) | 15 371 (85.4) |
| Non applicabile | 573 (5.3) | 398 (5.5) | 971 (5.4) |
| Precedente trattamento anti-infettivo (n=18-017) | |||
| No | 1940 (18.0) | 1311 (18.2) | 3251 (18.0) |
| Sì | 8285 (76.8) | 5520 (76.4) | 13 805 (76.6) |
| Non applicabile | 569 (5.3) | 392 (5.4) | 961 (5.3) |
| AIDS/HIV (n=17-251) | |||
| No | 10 259 (99.5) | 6909 (99.6) | 17 168 (99.5) |
| Sì | 55 (0.5) | 28 (0.4) | 83 (0.5) |
Età e sesso
L’età media dei pazienti era di 73 anni (intervallo interquartile 58-82, range 0-104; fig. 1); 310 pazienti (1,5%) avevano meno di 18 anni e 194 (1,0%) meno di 5 anni. Sono stati ricoverati in ospedale con covid-19 più uomini (59,9%, n=12-068) che donne (40,1%, n=8065). Cento donne (10%) in età riproduttiva (n=1033) sono state registrate come gravide.
Fig. 1.Pazienti con malattia coronavirus 2019 (covid-19) stratificata per età e sesso (pannello superiore) e data di ricovero in ospedale con covid-19 per sesso (pannello inferiore). I risultati sono la dimissione dall’ospedale, le cure in corso e il decesso al momento del rapporto (19 aprile 2020, n=20-133).
Fig. 1.Pazienti con malattia coronavirus 2019 (covid-19) stratificati per età e sesso (pannello superiore) e data di ricovero in ospedale con covid-19 per sesso (pannello inferiore). I risultati sono la dimissione dall’ospedale, le cure in corso e il decesso al momento del rapporto (19 aprile 2020, n=20-133).
Sintomi
I sintomi più comuni sono stati tosse (68,9%, 12-896/18-730), febbre (71,6%, 12-499/17-452), e mancanza di respiro (71,2%, 12-107/16999; fig 2, pannello in alto a sinistra), anche se questi dati riflettono la definizione del caso. Solo il 4,5% (855/19-178) dei pazienti non ha riportato alcun sintomo al momento del ricovero. Abbiamo trovato un alto grado di sovrapposizione tra i tre sintomi più comuni(fig 2, pannello in basso a sinistra).
Fig 2.Presentazione dei sintomi e delle comorbilità nei pazienti in ospedale con malattia coronavirus 2019 (covid-19). Pannello in alto a sinistra: sintomi per frequenza di presentazione (vedi tabella E1 per i valori); pannello in basso a sinistra: diagramma di Eulero scalare di sovrapposizione dei sintomi più comuni; pannello in alto a destra: comorbilità per frequenza (vedi tabella 1 per i valori); pannello in basso a destra: diagramma di Eulero scalare di sovrapposizione delle comorbilità più comuni
Al momento del ricovero erano evidenti dei gruppi di sintomi (fig E2). Il gruppo di sintomi più comune comprendeva il sistema respiratorio: tosse, espettorato, respiro corto e febbre. Abbiamo anche osservato altri tre cluster: uno che comprendeva i sintomi muscoloscheletrici (mialgia, dolori articolari, cefalea e affaticamento); un cluster di sintomi enterici (dolore addominale, vomito e diarrea); e meno comunemente, un cluster mucocutaneo. Il ventinove per cento (5384/18-605) di tutti i pazienti ha lamentato sintomi enterici al momento dell’ammissione, per lo più in associazione con sintomi respiratori; tuttavia, il 4% di tutti i pazienti ha descritto solo i sintomi enterici.
Fig. 2.Presentazione dei sintomi e delle comorbilità nei pazienti in ospedale con malattia coronavirus 2019 (covid-19). Pannello in alto a sinistra: sintomi per frequenza di presentazione (vedi tabella E1 per i valori); pannello in basso a sinistra: diagramma di Eulero in scala di sovrapposizione dei sintomi più comuni; pannello in alto a destra: comorbilità per frequenza (vedi tabella 1 per i valori); pannello in basso a destra: diagramma di Eulero in scala di sovrapposizione delle comorbilità più comuni.
Comorbidità
La figura 2 (pannello in alto a destra) e la tabella 1 mostrano le principali comorbidità registrate al momento dell’ammissione. Le comorbidità maggiori più comuni sono state le malattie cardiache croniche (30,9%, 5469/17-702), il diabete senza complicazioni (20,7%, 3650/17-599), le malattie polmonari croniche esclusa l’asma (17,7%, 3128/17-634), le malattie renali croniche (16,2%, 2830/17-506) e l’asma (14,5%, 2540/17-535). Su 18-525 pazienti, il 22,5% (4161) non presentava una comorbilità maggiore documentata. C’era poca sovrapposizione tra le tre comorbilità più comuni(fig. 2, pannello in basso a destra).
Il 6% (852/14184) dei pazienti erano fumatori attuali, il 30,8% (4364) erano fumatori precedenti e il 63,2% (8968) non aveva mai fumato. La figura E3 mostra lo schema delle principali comorbilità stratificate per età.
Livello di cura
Un’alta percentuale di pazienti ha richiesto il ricovero in unità ad alta dipendenza o in terapia intensiva (17%, 3001/18-18-183; fig. 3 ), e il 55% (9244/16-849) ha ricevuto ossigeno ad alto flusso ad un certo punto durante il ricovero. Il 16% dei pazienti (2670/16&805) è stato trattato con ventilazione non invasiva, mentre il 10% (1658/16&866) ha ricevuto una ventilazione invasiva.
Fig. 3.Livello di cura stratificato per età: ricovero in terapia intensiva (ICU) o in unità ad alta dipendenza (HDU), ossigeno ad alto flusso, ventilazione non invasiva e ventilazione invasiva
Fig. 3.Livello di cura stratificato per età: ricovero in terapia intensiva (ICU) o in unità ad alta dipendenza (HDU), ossigeno ad alto flusso, ventilazione non invasiva e ventilazione invasiva
Risultati dei pazienti
Complessivamente, il 41% (8199/20/133) dei pazienti è stato dimesso vivo, il 26% (5165/20/133) è morto e il 34% (6769/20/133) ha continuato a ricevere cure alla data della segnalazione (fig. 4). L’età media dei pazienti deceduti in ospedale per la covid-19 nello studio era di 80 anni, e solo l’11% (559/4880) di questi pazienti non aveva una comorbilità maggiore documentata.
Fig 4.Lo stato dei pazienti al momento della segnalazione è stratificato per livello di cura. Pannello superiore: tutti i pazienti in ospedale con malattia coronavirus 2019 (covid-19); pannello centrale: tutti i pazienti ricoverati in terapia intensiva (ICU) o in unità ad alta dipendenza (HDU); pannello inferiore: pazienti che ricevono una ventilazione meccanica invasiva
Per i pazienti che hanno ricevuto solo cure di reparto, il 47% (7203/15/297) è stato dimesso vivo, il 26% (3954/15/297) è morto e il 27% (4140/15/297) è rimasto in ospedale alla data della segnalazione. Come previsto, gli esiti sono stati peggiori per coloro che avevano bisogno di un livello di assistenza più elevato.
Il 28% dei pazienti ricoverati in terapia intensiva (unità ad alta dipendenza o unità di terapia intensiva) è stato dimesso vivo, il 28% (826/3001) è stato dimesso vivo, il 32% (958/3001) è deceduto e il 41% (1217/3001) ha continuato a ricevere cure alla data della segnalazione. Sebbene i pazienti che hanno ricevuto la ventilazione meccanica fossero più giovani della coorte complessiva (61 anni, intervallo interquartile 52-69), solo il 17% (276/1658) era stato dimesso vivo al 19 aprile 2020, il 37% (618/1658) era morto e il 46% (764/1658) continuava a ricevere cure.
La durata del soggiorno è aumentata con l’età per i pazienti dimessi vivi (fig E4). Per i pazienti deceduti non abbiamo trovato alcuna associazione tra l’età e il tempo di morte, con circa l’80% che muore prima del 14° giorno di ricovero in ospedale.
Fig 4.Lo stato dei pazienti al momento della segnalazione è stratificato per livello di cura. Pannello superiore: tutti i pazienti in ospedale con malattia coronavirus 2019 (covid-19); pannello centrale: tutti i pazienti ricoverati in terapia intensiva (ICU) o in unità ad alta dipendenza (HDU); pannello inferiore: pazienti che ricevono una ventilazione meccanica invasiva
Associazione delle caratteristiche preesistenti del paziente e della sopravvivenza
Il supplemento online (tabella E4) descrive le associazioni univariabili e multivariabili con la mortalità. La figura 5 mostra le variabili che sono rimaste significative nel modello multivariabile. L’aumento dell’età è stato un forte predittore di mortalità in ospedale dopo l’aggiustamento per la comorbilità maggiore (età di riferimento <50 anni): 50-59 anni, rapporto di rischio 2,63 (intervallo di confidenza 2 del 95%.06 a 3,35, P<0,001); 60-69 anni, 4,99 (3,99 a 6,25, P<0,001); 70-79 anni, 8,51 (6,85 a 10,57, P<0,001); ≥80 anni, 11,09 (8,93 a 13,77, P<0,001). Il sesso femminile è stato associato a una minore mortalità (0,81, da 0,75 a 0,86, P<0,001). Anche le malattie cardiache croniche, le malattie polmonari croniche non asmatiche, le malattie renali croniche, l’obesità, i disturbi neurologici cronici (come l’ictus), la demenza, la malignità e le malattie epatiche erano associate a un aumento della mortalità ospedaliera. Un’infografica interattiva è disponibile all’indirizzo https://isaric4c.net/info. Queste informazioni non devono essere utilizzate come strumento predittivo nella pratica o per informare le singole decisioni di trattamento.
Fig. 5.Modello di rischio proporzionale multivariabile Cox (età, sesso e comorbilità principali), dove il rischio è la morte. I pazienti che sono stati dimessi sono stati mantenuti nel set di rischio (n=15-194; N. di eventi=3911)
Fig. 5.Modello di pericolo proporzionale Multivariabile Cox (età, sesso e comorbilità principali), dove il pericolo è la morte. I pazienti che sono stati dimessi sono stati mantenuti nel set di rischio (n=15-194; N. di eventi=3911)
Discussione
Principali risultati
I pazienti affetti da covid-19 di solito si presentano con febbre, tosse e respiro corto, e soddisfano le definizioni dei casi dell’OMS per le infezioni respiratorie acute gravi o la sindrome respiratoria acuta grave. Le più comuni comorbidità principali precedenti erano le malattie cardiache croniche, il diabete e le malattie polmonari croniche non asmatiche. Il 17 per cento dei pazienti è stato ricoverato in terapia intensiva (unità ad alta dipendenza o unità di terapia intensiva). La mortalità in ospedale era almeno del 26%, con il 34% della coorte ancora in ospedale al momento dell’analisi; queste proporzioni sono aumentate con l’aumentare del livello di assistenza. I fattori associati alla mortalità in ospedale sono stati l’aumento dell’età, del sesso maschile e delle principali comorbidità (malattie cardiache, malattie polmonari non asmatiche, malattie renali, malattie epatiche, malignità, obesità e demenza).
I dati presentati in questo studio descrivono i pazienti ricoverati in ospedale durante la fase di crescita della pandemia di SARS-CoV-2 nel Regno Unito. I primi 101 pazienti sono stati arruolati nella fase iniziale dell’epidemia come parte di una strategia di contenimento delle malattie infettive ad alto rischio che si è conclusa il 10 marzo 2020. Questi pazienti e altri che sono stati identificati attraverso lo screening in ospedale, o che hanno contratto la covid-19 dopo il ricovero (infezione acquisita in ospedale), sono inclusi negli 855 pazienti che sono stati ricoverati senza sintomi di covid-19. L’impatto che questi pazienti hanno avuto sulle caratteristiche generali della coorte è diminuito con l’aumento del numero e riteniamo che sia importante mantenere questi pazienti nello studio. Altri pazienti della nostra coorte senza sintomi di covid-19 sono quelli a cui è stata diagnosticata la malattia a discrezione del medico che li ha curati durante il ricovero in ospedale per altri motivi.
Il modello di malattia che descriviamo riflette ampiamente il modello riportato a livello globale.7 I pazienti del nostro studio avevano un’età mediana più alta e tassi più elevati di malattia polmonare ostruttiva cronica e asma rispetto ai pazienti in Cina8 e negli Stati Uniti.1112La prevalenza dell’obesità nel nostro studio (11%) è stata notevolmente inferiore alla prevalenza complessiva nel Regno Unito (29%).13 Questa percentuale potrebbe riflettere la popolazione maschile relativamente anziana ricoverata in ospedale e l’errata classificazione o sotto refertazione da parte dei medici ricoveri. I nostri pazienti si sono presentati con un intervallo di tempo relativamente breve tra l’insorgenza dei sintomi e il ricovero in ospedale, che potrebbe anche essere una funzione della popolazione di pazienti anziani e vulnerabili.
L’attuale definizione dei casi di tosse e febbre, se applicata in modo rigoroso, mancherebbe il 7% dei nostri pazienti ricoverati. Una percentuale minore, il 4% dei pazienti, presenta solo sintomi enterici. Questa cifra potrebbe essere una sottovalutazione perché questi pazienti non rientrano nei criteri standard per i test. Questa presentazione enterica rischia una classificazione errata dei pazienti e l’assegnazione ad aree di cura non covid-19, che potrebbe rappresentare un rischio di trasmissione nosocomiale. Le infezioni gravi da SARS-CoV-2 sono rare nelle persone di età inferiore ai 18 anni e comprendono solo l’1,5% dei pazienti ricoverati in ospedale. Solo l’1,0% dei pazienti del nostro studio aveva meno di 5 anni. La distribuzione dell’età a forma di J è nettamente diversa dalla distribuzione dell’età a forma di U osservata nell’influenza stagionale e dalla distribuzione a forma di W osservata nella pandemia influenzale del 2009.14 Il motivo per cui la SARS-CoV-19 ha risparmiato soprattutto i bambini non è chiaro, ma ipotizziamo che ciò possa essere dovuto al fatto che i recettori dell’enzima 2 che convertono l’angiotensina sono espressi in modo diverso nei polmoni più giovani.
Altri studi non hanno ampiamente riportato che l’obesità, come riconosciuto dal personale clinico, è associata alla mortalità in ospedale dopo l’adattamento per altre comorbidità, età e sesso. L’obesità è stata riconosciuta come fattore di rischio nella pandemia di influenza A H1N1 del 2009, ma non per il coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente del 2012.15
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La percentuale di donne incinte nella nostra coorte era piccola (10%), simile alla percentuale stimata di donne incinte nella comunità.15 La gravidanza non era associata alla mortalità, in apparente contrasto con l’influenza.17
Confronto con altri studi
La percentuale di pazienti ricoverati in terapia intensiva nel nostro studio è stata simile a quella riportata in Italia (17%),1819e a New York (14,2%),1112ma superiore alla Cina.8 Al momento dell’iscrizione, la Società di Terapia Intensiva aveva dato indicazioni ai suoi membri che non ci sarebbe stato un razionamento dei ricoveri in terapia intensiva fino all’esaurimento di tutte le capacità nel Paese. Per quanto ne sappiamo, la capacità di assistenza critica non è stata superata nel Regno Unito durante il periodo dello studio. Non crediamo che durante questo periodo ci sia stata una carenza di attrezzature che possa aver provocato discussioni più aggressive e futilità.
La mortalità nella nostra coorte è stata elevata nei pazienti ricoverati nei reparti generali che non sono stati ammessi in terapia intensiva, il che suggerisce che si è verificata una pianificazione avanzata delle cure. Non siamo stati in grado di catturare le decisioni che limitano il trattamento sul livello di assistenza. L’alta età media dei pazienti deceduti nella coorte (80 anni) potrebbe in parte spiegare l’alto tasso di mortalità. I tassi di mortalità sono stati estremamente elevati per i pazienti che hanno ricevuto una ventilazione meccanica invasiva nel reparto di terapia intensiva rispetto alla pandemia di influenza A H1N1 del 2009, per la quale la mortalità in terapia intensiva è stata del 31%.15 I nostri dati erano in linea con i rapporti di audit iniziali dell’ICNARC (centro nazionale di audit e ricerca per la terapia intensiva), che rappresentano le unità di terapia intensiva in Inghilterra, Galles, Scozia e Irlanda del Nord.20
Le analisi dei risultati includevano solo i pazienti ricoverati prima del 19 aprile per consentire alla maggior parte dei pazienti di completare il loro ricovero in ospedale. Tuttavia, esiste un pregiudizio inerente alla segnalazione, poiché i pazienti più malati, in particolare quelli ricoverati in terapia intensiva, hanno i ricoveri ospedalieri più lunghi; i tassi di mortalità in ospedale potrebbero quindi aumentare. Questi tassi di mortalità sono stati notevolmente superiori al 24% di quelli registrati in ospedale nei pazienti ricoverati in terapia intensiva in Italia19 e negli Stati Uniti.1112Il tasso più basso negli Stati Uniti potrebbe essere in parte spiegato dalle differenze tra i sistemi sanitari e dalla proporzione di posti letto in unità di terapia intensiva rispetto ai posti letto ospedalieri tra i due Paesi. In Italia, una percentuale inferiore di pazienti ha ricevuto una ventilazione meccanica e la maggior parte dei pazienti (72%) è rimasta in ospedale al momento dell’analisi.19
La scoperta di associazioni indipendenti di età avanzata, sesso maschile, malattie respiratorie croniche (non asmatiche), malattie cardiache croniche e malattie neurologiche croniche con mortalità in ospedale è in linea con i primi rapporti internazionali.910Tuttavia, sebbene i tassi di mortalità corretti in base all’età siano elevati nei pazienti anziani, la maggior parte di questi pazienti è stata ricoverata in ospedale con sintomi di covid-19 e non sarebbe stata ricoverata altrimenti. L’aumento della gravità nei pazienti di sesso maschile è stato riscontrato in tutte le età.
Punti di forza e limiti dello studio
ISARIC OMS CCP-UK si è tenuta pronta a condurre studi su larga scala sui focolai pandemici per otto anni, consentendoci di iscrivere il 34% di tutti i pazienti affetti da covid-19 ricoverati in 208 ospedali per acuti in Inghilterra, Galles e Scozia nella fase iniziale della pandemia.
Il nostro studio ha alcuni limiti. Attualmente non disponiamo di dati sui ricoverati che non sono stati arruolati, o sulle persone gestite in contesti comunitari, come le solite residenze domestiche e le case di cura per anziani. Non siamo in grado di commentare i fattori di rischio della comunità che guidano il ricovero in ospedale, se non per il fatto di dedurre dalla rappresentazione prevista al momento del ricovero. Ci collegheremo a set di dati amministrativi di routine per l’assistenza sanitaria che ci permetteranno di valutare la presenza di eventuali pregiudizi di selezione.
Mancava una grande quantità di dati e suggeriamo che ci sono due ragioni principali per questo. In primo luogo, le iscrizioni si sono verificate nella fase di crescita non lineare dell’epidemia e non sono stati ancora riportati gli esiti dei recenti ricoveri; questi ricoveri rappresentano il 18% del numero totale di pazienti arruolati. In secondo luogo, la rete di ricerca si è occupata di un numero di pazienti senza precedenti in un periodo in cui molti di essi sono stati distaccati dalla pratica clinica o si sono ammalati. Questo studio è in corso e ulteriori dati vengono aggiunti ai moduli di segnalazione dei casi.
Suggeriamo che sia possibile che i pazienti più malati siano stati arruolati nel nostro studio, e questo potrebbe in parte spiegare i nostri elevati tassi di mortalità in ospedale. Alcuni dei pazienti più malati dello studio hanno avuto la durata più lunga della degenza ospedaliera e non abbiamo ancora i dati di esito per tutti questi pazienti.
Conclusioni e implicazioni politiche
Questo ampio e rapido studio condotto su pazienti ricoverati in ospedale in Inghilterra, Galles e Scozia con la covid-19 dimostra l’importanza di mettere in atto piani per lo studio delle minacce di epidemie e pandemie e la necessità di mantenere questi piani. Il nostro studio identifica i settori della popolazione che sono maggiormente a rischio di un esito negativo e riporta l’uso delle risorse sanitarie. La maggior parte dei pazienti affetti da covid-19 soffre di una malattia lieve. Tuttavia, nella nostra coorte, di coloro che sono stati ricoverati in ospedale due settimane prima dell’estrazione dei dati, meno della metà sono stati dimessi vivi e un quarto sono morti. Il resto ha continuato a ricevere cure alla data della segnalazione. Il diciassette per cento dei pazienti ricoverati in ospedale ha richiesto cure critiche. I fattori associati alla mortalità in ospedale sono stati l’aumento dell’età, il sesso maschile, l’obesità e le principali comorbilità.
Gli investigatori dell’ISARIC Coronavirus Clinical Characterisation Consortium21 hanno presentato rapporti regolari al New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (NERVTAG)22 del governo britannicoe al Scientific Advisory Group for Emergencies (SAGE).23 I dati a livello di paziente sono stati condivisi e analizzati in modo indipendente dal Gruppo scientifico sull’influenza pandemica (SPI-M)24 e da altri ricercatori. I dati aggregati sono stati condivisi con l’OMS nel rapporto ISARIC covid-19.
Studi come questo non possono essere sviluppati, approvati e aperti dall’inizio di una pandemia in tempo per informare la gestione dei casi e la politica sanitaria pubblica. Il nostro studio ha dimostrato l’importanza della pianificazione e dell’investimento in studi di preparazione. Nei prossimi mesi pubblicheremo su The BMJ rapporti su argomenti specifici e analisi che sono fondamentali per comprendere l’impatto del covid-19 e concentrarsi sul miglioramento dei risultati dei pazienti.
Ciò che è già noto su questo argomento
- Studi osservazionali in Cina hanno riportato fattori di rischio associati a covid-19 grave che richiede il ricovero in ospedale
- Mancano studi che descrivano le caratteristiche e gli esiti dei pazienti affetti da covid-19 gravemente affetti da covid-19 che sono stati ricoverati in ospedale in Europa
- Gli adulti di sesso maschile più anziani, le persone con diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari o malattie respiratorie croniche sono più a rischio di covid-19 grave che richiede il ricovero in ospedale e livelli di assistenza più elevati, e sono a più alto rischio di morte.
Cosa aggiunge questo studio
- Questa rapida indagine prospettica dei pazienti con covid-19 ricoverati in ospedale in Inghilterra, Galles e Scozia ha dimostrato che l’obesità, le malattie renali croniche e le malattie epatiche erano anche associate ad un aumento della mortalità ospedaliera.
- L’obesità è un importante fattore di rischio aggiuntivo che non è stato evidenziato nei dati provenienti dalla Cina
- Un grave covido-19 porta a una prolungata permanenza in ospedale e a un alto tasso di mortalità; più di un quarto dei pazienti di questo studio sono morti al momento della segnalazione e quasi un terzo è rimasto in ospedale.
References
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Fonte
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