Caratteristiche degli episodi di prescrizione iniziale e probabilità di utilizzo a lungo termine degli oppioidi – Stati Uniti, 2006-2015

Perché l’uso a lungo termine di oppioidi spesso inizia con il trattamento del dolore acuto (1), nel marzo 2016, la linea guida del CDC per la prescrizione di oppioidi per il dolore cronico comprendeva raccomandazioni per la durata della terapia con oppioidi per il dolore acuto e il tipo di oppioidi da selezionare quando la terapia viene iniziata (2). Mancano tuttavia dati che quantifichino il passaggio dall’uso acuto all’uso cronico di oppioidi. Le cartelle cliniche dei pazienti del database IMS Lifelink+ sono state analizzate per caratterizzare il primo episodio di uso di oppioidi tra gli assicurati in commercio, gli adulti privi di oppioidi e di cancro e per quantificare l’aumento della probabilità di uso a lungo termine degli oppioidi con ogni giorno aggiuntivo fornito, giorno di terapia o aumento incrementale della dose cumulativa. I maggiori incrementi di probabilità di uso continuato sono stati osservati dopo il quinto e il trentunesimo giorno di terapia; la seconda prescrizione; 700 milligrammi di morfina equivalenti alla dose cumulativa; e le prime prescrizioni con forniture a 10 e 30 giorni. Fornendo prove quantitative sul rischio per l’uso a lungo termine sulla base delle caratteristiche iniziali di prescrizione, questi risultati potrebbero informare le pratiche di prescrizione degli oppioidi.

Un campione casuale del 10% delle cartelle cliniche dei pazienti nel periodo 2006-2015 è stato estratto dal database di IMS Lifelink+, che include informazioni sui piani sanitari commerciali di un gran numero di piani di assistenza gestiti ed è rappresentativo della popolazione statunitense assicurata commercialmente (3). I dati sono forniti in un formato deidentificato e il comitato di revisione istituzionale presso l’istituzione degli autori ha ritenuto che lo studio non fosse una ricerca su soggetti umani. Sono stati selezionati i record di pazienti di età ≥18 anni che hanno avuto almeno una prescrizione di oppioidi durante il 1° giugno 2006-1° settembre 2015 e ≥6 mesi di arruolamento continuo senza prescrizione di oppioidi prima della loro prima prescrizione di oppioidi. Sono esclusi i pazienti che hanno avuto un tumore (diverso dal tumore della pelle non melanoma) o una diagnosi di abuso di sostanze nei 6 mesi precedenti la loro prima prescrizione di oppioidi, o la cui prima prescrizione era per qualsiasi formulazione di buprenorfina indicata per il trattamento dell’abuso di sostanze.

I pazienti sono stati seguiti dalla data della prima prescrizione fino alla perdita dell’arruolamento, alla data di conclusione dello studio o all’interruzione dell’assunzione di oppioidi, che è stata definita come ≥180 giorni senza uso di oppioidi. Sono stati calcolati la durata dell’uso e il numero di prescrizioni e la dose cumulativa (espressa in milligrammi di morfina equivalenti*) per il primo episodio di uso di oppiacei (definito come uso continuo di oppiacei con un intervallo non superiore a 30 giorni). Sono stati calcolati anche il numero di giorni di somministrazione e la dose media giornaliera in milligrammi equivalenti di morfina per la prima prescrizione. La prima prescrizione di oppioidi è stata classificata in sei categorie reciprocamente esclusive: a lunga durata d’azione; ossicodone a breve durata d’azione; idrocodone a breve durata d’azione; altre Schedule II a breve durata d’azione; Schedule III-IV e nalbuphine; e tramadolo.^†

La statistica Kaplan-Meier è stata utilizzata per stimare il tempo mediano di sospensione dell’uso di oppioidi; la probabilità di continuare l’uso di oppioidi a 1 anno e 3 anni per diverse soglie di durata del trattamento (giornaliero per 1-40 giorni e settimanale per 1-26 settimane); il numero di prescrizioni (1-15); e la dose cumulativa del primo episodio di uso di oppioidi (50-2000 milligrammi di morfina equivalenti). Analogamente, è stata esaminata anche la relazione tra il numero di giorni di somministrazione, la scelta della prima prescrizione di oppiacei e la probabilità di continuare l’uso di oppiacei a 1 e 3 anni. Le analisi di sensibilità sono state condotte modificando la definizione di interruzione da ≥180 giorni senza oppioidi a ≥90 giorni senza oppioidi, modificando il gap ammissibile nel primo episodio di uso di oppioidi da 30 giorni a 7 giorni, ed escludendo i pazienti la cui dose media giornaliera della prima prescrizione superava i 90 milligrammi equivalenti di morfina.

In totale 1.294.247 pazienti hanno soddisfatto i criteri di inclusione, di cui 33.548 (2,6%) che hanno continuato la terapia con oppioidi per ≥1 anno. I pazienti che hanno continuato la terapia con oppioidi per ≥1 anno avevano più probabilità di essere più anziani, di sesso femminile, di avere una diagnosi di dolore prima dell’inizio dell’uso di oppioidi, iniziata con dosi più elevate di oppioidi e assicurata pubblicamente o autoassicurata, rispetto ai pazienti che hanno interrotto l’uso di oppioidi in <365 giorni (Tabella). Tra le persone a cui sono stati prescritti almeno 1 giorno di oppioidi, la probabilità di continuare l’uso di oppioidi a 1 anno era del 6,0% e a 3 anni era del 2,9% (figura supplementare 1; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/44182) (figura supplementare 2; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/44550) con un tempo mediano di interruzione di 7 giorni (figura supplementare 3; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/44551). Circa il 70% dei pazienti ha una durata iniziale degli oppioidi di ≤7 giorni e il 7,3% ha ricevuto una prescrizione iniziale di oppioidi per ≥31 giorni. I maggiori aumenti incrementali della probabilità di un uso continuato di oppiacei antidolorifici sono stati osservati quando la prima prescrizione ha superato i 10 o 30 giorni(figura 1), quando un paziente ha ricevuto una terza prescrizione(figura 2), o quando la dose cumulativa era ≥700 milligrammi di morfina equivalenti (figura 4 supplementare; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/44552). Aumenti sostanziali delle probabilità di uso continuato di oppioidi si sono verificati quando la durata iniziale ha raggiunto i 6 e 31 giorni (figura supplementare 2; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/44550); i risultati delle analisi di sensibilità sono stati simili (figure supplementari 5-10; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/44183).

FIGURA 1.1. Probabilità a uno e tre anni di uso continuato di oppioidi tra i pazienti con naïf di oppioidi, per numero di giorni di fornitura* della prima prescrizione di oppioidi – Stati Uniti, 2006-2015* I giorni di fornitura della prima prescrizione sono espressi in giorni (1-40) con incrementi di 1 giorno. Se un paziente ha avuto più prescrizioni il primo giorno, la prescrizione con la fornitura più lunga è stata considerata la prima prescrizione.

FIGURA 2.2. Probabilità a uno e tre anni di uso continuato di oppioidi tra i pazienti con naïf di oppioidi, per numero di prescrizioni* nel primo episodio di uso di oppioidi – Stati Uniti, 2006-2015* Il numero di prescrizioni è espresso come 1-15, in incrementi di una prescrizione.

Le maggiori probabilità di uso continuato di oppioidi a 1 e 3 anni sono state osservate tra i pazienti che hanno iniziato il trattamento con un oppioide a lunga durata d’azione (27,3% a 1 anno; 20,5% a 3 anni), seguiti da quelli il cui trattamento iniziale era con tramadolo (13,7% a 1 anno; 6,8% a 3 anni) o con un oppioide a breve durata d’azione Schedule II diverso dall’idrocodone o dall’ossicodone (8,9% a 1 anno; 5,3% a 3 anni) (tabella supplementare; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/44181). Le probabilità di continuare l’uso di oppioidi a 1 e 3 anni per le persone che iniziano con idrocodone a breve durata d’azione (5,1% a 1 anno; 2,4% a 3 anni), ossicodone a breve durata d’azione (4,7% a 1 anno; 2,3% a 3 anni), o Schedule III-IV (5,0% a 1 anno; 2,2% a 3 anni) sono simili (tabella supplementare; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/44181).

Discussione

La probabilità di un uso prolungato di oppioidi aumenta notevolmente nei primi giorni di terapia, in particolare dopo che sono stati prescritti 5 giorni o 1 mese di oppioidi, e i livelli si abbassano dopo circa 12 settimane di terapia. La percentuale di uso a lungo termine è stata relativamente bassa (6,0% sugli oppiacei 1 anno dopo) per le persone con almeno 1 giorno di terapia con oppiacei, ma è aumentata al 13,5% per le persone il cui primo episodio di uso era per ≥8 giorni e al 29,9% quando il primo episodio di uso era per ≥31 giorni. Anche se ≥31 giorni di prescrizione iniziale di oppioidi non sono comuni, circa il 7% supera un mese di somministrazione. Le discussioni con i pazienti sull’uso a lungo termine degli oppiacei per gestire il dolore dovrebbero avvenire all’inizio del processo di prescrizione degli oppiacei, forse già alla prima ricarica, perché circa 1 persona su 7 che ha ricevuto una ricarica o ha avuto una seconda prescrizione di oppiacei autorizzata era in possesso di oppiacei 1 anno dopo. Come previsto, i pazienti iniziati con gli oppioidi a lunga durata d’azione avevano le più alte probabilità di uso a lungo termine. Tuttavia, la scoperta che i pazienti iniziati con tramadolo avevano la probabilità successiva più alta di uso a lungo termine era inaspettata; a causa della minima affinità del tramadolo per il recettore μ -opioide, è considerato un agonista oppiaceo relativamente sicuro con un potenziale di abuso inferiore rispetto ad altri oppiacei (4). Tuttavia, un rapporto della Substance Abuse and Mental Health Services Administration ha stabilito che le visite al pronto soccorso associate ad eventi avversi legati al tramadolo sono aumentate del 145% nel periodo 2005-2011 (5). I dati a lungo termine sul tramadolo per la gestione del dolore sono scarsi, con una sola prova di durata superiore alle 12 settimane (6). Nonostante ciò, tra i pazienti iniziati con il tramadolo, >64% dei pazienti che hanno continuato l’uso di oppioidi oltre 1 anno erano ancora sotto tramadolo, suggerendo che il tramadolo potrebbe essere prescritto intenzionalmente per la gestione del dolore cronico. Uno studio del 2016 in Oregon (7), che non includeva il tramadolo (un predittore dell’uso a lungo termine secondo i dati attuali), ha riportato risultati simili: i pazienti naïve da oppioidi di età <45 anni che hanno ricevuto due riempimenti di prescrizione (contro uno) o una dose cumulativa di 400-799 (contro <120) equivalenti di milligrammi di morfina nel loro primo mese di terapia erano 2,3 e 3,0 volte più probabili di essere consumatori cronici di oppioidi, rispettivamente. Tuttavia, tale analisi ha esaminato l’uso di oppioidi solo nel primo mese dopo l’inizio della terapia con oppioidi per caratterizzare i rischi per l’uso a lungo termine e non ha tenuto conto della durata effettiva della terapia.

I risultati di questo rapporto sono soggetti ad almeno cinque limitazioni. In primo luogo, anche se viene descritta la dose cumulativa del primo episodio di uso di oppioidi, non è stata determinata la probabilità di un uso a lungo termine quando il prescrivente stava titolando la dose. Piuttosto, è stata calcolata la dose cumulativa totale, che avrebbe potuto aumentare o diminuire nel tempo. In secondo luogo, non è noto in che misura l’uso cronico di oppioidi sia stato intenzionale rispetto alla crescita dell’uso acuto. Meno dell’1% dei pazienti in questa analisi è stato prescritto Schedule II oppioidi a lunga durata d’azione all’inizio, quindi la prescrizione intenzionale di oppioidi cronici potrebbe essere raro, tuttavia, circa il 10% dei pazienti sono stati prescritti tramadolo, che potrebbe indicare la prescrizione intenzionale di oppioidi cronici. In terzo luogo, le informazioni sull’intensità o la durata del dolore non erano disponibili, e l’eziologia del dolore, che potrebbe influenzare la durata dell’uso di oppioidi, non è stata considerata nell’analisi. In quarto luogo, non è stata presa in considerazione la frequenza delle prescrizioni che hanno determinati giorni di fornitura (ad esempio, le prescrizioni con una fornitura a 7 giorni sarebbero state osservate più frequentemente rispetto a quelle con una fornitura a 11 o 13 giorni). La variabilità delle relazioni tra i giorni di somministrazione, la dose cumulativa, la durata del primo episodio e la probabilità di un uso a lungo termine potrebbe essere influenzata. Infine, non sono state incluse nell’analisi le prescrizioni pagate di tasca propria o ottenute illecitamente.

Le transizioni dalla terapia acuta a quella a lungo termine possono iniziare a verificarsi rapidamente: le probabilità di uso cronico iniziano ad aumentare dopo il terzo giorno di somministrazione e aumentano rapidamente in seguito. In linea con le linee guida del CDC, il trattamento del dolore acuto con gli oppioidi dovrebbe essere per le durate più brevi possibili. Prescrivendo <7 giorni (idealmente ≤3 giorni) di farmaci all’inizio dell’assunzione di oppiacei si possono ridurre le possibilità di un uso cronico involontario. Quando si inizia a prendere gli oppioidi, si deve essere prudenti quando si prescrive una dose superiore a 1 settimana di oppioidi o quando si autorizza una ricarica o una seconda prescrizione di oppioidi, perché queste azioni raddoppiano approssimativamente le possibilità di utilizzo 1 anno dopo. Inoltre, i prescrittori dovrebbero discutere il piano a lungo termine per la gestione del dolore con i pazienti per i quali stanno prescrivendo oppioidi ad azione prolungata Schedule II o tramadolo.

Cosa si sa già su questo argomento?

Sulla base della linea guida del CDC per la prescrizione di oppioidi per il dolore cronico, la letteratura a sostegno della terapia a lungo termine degli oppioidi per il dolore è limitata; la ricerca suggerisce un aumento del rischio di danni con l’uso di oppioidi a lungo termine. I modelli di prescrizione precoce di oppioidi per i pazienti che non hanno un uso di oppioidi sono stati trovati associati alla probabilità di un uso a lungo termine.

Cosa viene aggiunto da questo rapporto?

In un campione rappresentativo di adulti ingenui e senza cancro che hanno ricevuto una prescrizione per gli antidolorifici oppiacei, la probabilità di uso cronico di oppioidi è aumentata ad ogni giorno aggiuntivo di farmaco fornito a partire dal terzo giorno, con i più forti aumenti dell’uso cronico di oppioidi osservati dopo il quinto e il trentunesimo giorno di terapia, una seconda prescrizione o ricarica, 700 milligrammi di morfina equivalenti alla dose cumulativa, e una fornitura iniziale di 10 o 30 giorni. La più alta probabilità di uso continuato di oppioidi a 1 e 3 anni è stata osservata tra i pazienti che hanno iniziato con un oppioide a lunga durata d’azione seguito da pazienti che hanno iniziato con il tramadolo.

Quali sono le implicazioni per la pratica sanitaria pubblica?

La consapevolezza tra i prescrittori, i farmacisti e le persone che gestiscono i benefici della farmacia che l’autorizzazione di una seconda prescrizione di oppioidi raddoppia il rischio per l’uso di oppioidi a 1 anno di distanza potrebbe scoraggiare una prescrizione eccessiva di oppioidi. La consapevolezza che i rischi per l’uso cronico di oppioidi aumentano ad ogni giorno aggiuntivo fornito potrebbe aiutare i medici a valutare le loro decisioni iniziali di prescrizione di oppioidi e potenzialmente ridurre il rischio per l’uso a lungo termine di oppioidi. Le discussioni con i pazienti sull’uso a lungo termine degli oppioidi per gestire il dolore dovrebbero avvenire all’inizio del processo di prescrizione degli oppioidi.

References

1. The role of opioid prescription in incident opioid abuse and dependence among individuals with chronic noncancer pain: the role of opioid prescription.. Clin J Pain. 2014; 30:557-64. PubMed
2. CDC Guideline for prescribing opioids for chronic pain—United States, 2016.. MMWR Recomm Rep. 2016; 65(No. RR-1)DOI | PubMed
3. Opioid use in the management of diabetic peripheral neuropathy (DPN) in a large commercially insured population.. Clin J Pain. 2015; 31:414-24. DOI | PubMed
4. Abuse liability and reinforcing efficacy of oral tramadol in humans.. Drug Alcohol Depend. 2013; 129:116-24. DOI | PubMed
5. 2015.
6. Efficacy and safety of low-dose transdermal buprenorphine patches (5, 10, and 20 microg/h) versus prolonged-release tramadol tablets (75, 100, 150, and 200 mg) in patients with chronic osteoarthritis pain: a 12-week, randomized, open-label, controlled, parallel-group noninferiority study.. Clin Ther. 2009; 31:503-13. DOI | PubMed
7. Association between initial opioid prescribing patterns and subsequent long-term use among opioid-naïve patients: a statewide retrospective cohort study.. J Gen Intern Med. 2017; 32:21-7. DOI | PubMed