Fattori di rischio genetico e ambientale associati alle traiettorie dei sintomi della depressione dall’adolescenza alla giovane età adulta

Introduzione

La depressione è una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo¹ e si prevede che sarà il più alto carico di malattie a livello mondiale entro il 2030.² Nonostante gli sforzi per migliorare gli interventi, la prevalenza è ancora in aumento, soprattutto nell’adolescenza.³ L’evidenza suggerisce che la depressione durante l’adolescenza è associata a molte menomazioni psicologiche e sociali concomitanti e successive.^4,5 Tuttavia, non è ancora chiaro quale sia la causa di questo aumento della depressione adolescenziale. Una maggiore comprensione della natura della depressione adolescenziale e di come minimizzarla è fondamentale se vogliamo ridurre questo peso globale.

Ci sono prove che la depressione dovrebbe essere vista in un continuum^6,7 perche’ gli individui con depressione sotto soglia^8,9 ed elevati livelli di sintomi di depressione¹⁰ sono anche a rischio di una psicopatologia concomitante e successiva. È importante notare che un modello simile si osserva anche per coloro che mostrano livelli costantemente più elevati di sintomi di depressione nel tempo.^{11,12,13,14,15} Un’analisi longitudinale dettagliata offre l’opportunità di comprendere ulteriormente non solo come la depressione possa manifestarsi in modo differenziato nel tempo, ma anche la sua eziologia. Verso questo obiettivo, i ricercatori hanno identificato le traiettorie dei sintomi della depressione durante l’adolescenza e i potenziali fattori di rischio associati a tali traiettorie.^16,17 Ricerche precedenti suggeriscono che l’adolescenza è caratterizzata da un chiaro aumento dei sintomi dell’umore depresso; tuttavia, le traiettorie variano all’interno della popolazione e si differenziano per l’età all’inizio, la durata e la gravità dei sintomi.^12,16,17,18 L’evidenza ha dimostrato che diverse traiettorie meno favorevoli dei sintomi della depressione (cioè, quelli con sintomi depressivi che iniziano alti e continuano [l’infanzia persistente], quelli che iniziano bassi ma aumentano nel tempo [esordio precoce-adulto], o quelli che iniziano alti nella prima infanzia ma diminuiscono durante l’adolescenza e la giovane età adulta [infanzia limitata]) sono presenti in più popolazioni e spesso associati a esiti più poveri rispetto agli adolescenti con sintomi bassi nel tempo (cioè, la traiettoria stabile-bassa).^11,12,19,20 Può essere possibile iniziare a indirizzare interventi e trattamenti specifici per alcuni individui districando i fattori di rischio (o combinazioni di fattori di rischio) di diverse traiettorie.

Identificare come i diversi fattori di rischio siano associati a modelli diversi di umore depressivo potrebbe essere importante per comprendere l’eziologia della depressione e migliorare il trattamento. Fattori di rischio come il sesso,^14,19 psicopatologia infantile,^11,20 l’umore dei genitori,^19,21 e la posizione socioeconomica dei primi anni di vita^11,22 sono fattori importanti di traiettorie meno favorevoli dei sintomi della depressione. Associazioni più forti sono tipicamente osservate per traiettorie cronicamente alte o in aumento,^{11,18,19,20,21} ma le prove non sono chiare. Uno studio di Rice et al.²³ ha anche trovato che il rischio poligenico per la depressione è stato associato ad una traiettoria tardiva dell’adolescenza, il che implica che la responsabilità genetica può essere una componente chiave per traiettorie meno favorevoli in specifici periodi di sviluppo.²⁴ L’evidenza è meno chiara su ciò che potrebbe influenzare traiettorie limitate all’adolescenza o all’infanzia, anche se la ricerca suggerisce che potrebbero essere reattive a fattori di stress ed eventi più immediati.¹¹ Ad esempio, il bullismo è probabilmente uno dei fattori più forti nella depressione adolescenziale e adulta^25,26,27 ed è più frequente e saliente in certi periodi dell’infanzia e dell’adolescenza. Pertanto, il bullismo nell’infanzia può avere conseguenze immediate. Tuttavia, la direzione di questa associazione è sconosciuta, e ci sono prove che il bullismo è anche associato alla depressione durante tutto il corso della vita, suggerendo che potrebbe anche riflettere la suscettibilità preesistente.²⁸ Pertanto, non è chiaro se l’associazione del bullismo con la depressione sia specifica del tempo, dipendente da altri fattori precedenti o da entrambi.²⁹ Indagare come il bullismo influisce sulle traiettorie differenziali dei sintomi depressivi nello sviluppo dell’adolescenza potrebbe dare un’idea di come e quando si verifica l’effetto di questo fattore di rischio. Anche il bullismo nell’infanzia non è ancora stato collegato a diverse traiettorie dei sintomi depressivi.

Le traiettorie dei sintomi della depressione hanno probabilmente un’eziologia molto complessa composta da influenze genetiche e ambientali. Questo perché è improbabile che i fenotipi comportamentali, come la depressione, abbiano percorsi genetici o ambientali puramente diretti.³⁰ Invece, è più probabile che esista un’interazione di correlazioni genetico-ambientali e il contributo di fattori genetici o ambientali può essere maggiore per tratti complessi (come la depressione).^{7,27,31,32,33} Ad esempio, eventi di vita stressanti possono causare sintomi di depressione più gravi, ma è possibile che gli individui geneticamente responsabili possano essere più soggetti a eventi di vita stressanti, rendendo così difficile determinare la direzione degli effetti. Pertanto, anche se non possiamo ancora separare se un fattore di rischio opera attraverso meccanismi genetici o ambientali, l’esame dei fattori di rischio sia genetici che ambientali potrebbe costruire modelli di previsione migliori e fornire una nuova comprensione che potrebbe tradursi in una migliore prevenzione e in interventi migliori.

A nostra conoscenza, nessuno studio ha esaminato la natura longitudinale delle traiettorie dei sintomi della depressione nell’adolescenza o le loro associazioni con i fattori di rischio genetici e ambientali nella prima infanzia e nell’adolescenza. Capire se i diversi profili di rischio sono associati a specifiche manifestazioni di traiettorie dei sintomi della depressione può offrire opportunità più precise di interventi mirati in determinati periodi. Abbiamo ipotizzato che le traiettorie più ad alto rischio (cioè quelle persistenti nell’infanzia) sarebbero associate a una combinazione di fattori di rischio genetico-ambientali (che potrebbero riflettere una complessa interazione genetico-ambientale e/o un maggiore contributo genetico, in cui la responsabilità genetica è rafforzata da eventi ambientali). Tuttavia, data l’ambiguità che circonda gli antecedenti delle traiettorie adolescenziale e infantile, ci può essere una certa specificità in queste traiettorie che potrebbe riflettere maggiormente le reazioni emotive ai recenti eventi ambientali negativi, come il bullismo.

Metodi

Campione di studio

Abbiamo utilizzato i dati dell’Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC), uno studio di coorte longitudinale che ha reclutato donne incinte residenti ad Avon, Regno Unito, con date di parto previste dal 1° aprile 1991 al 31 dicembre 1992.^34,35 La coorte iniziale era composta da 14-062 figli. L’approvazione etica è stata ottenuta dal Comitato etico e giuridico dell’ALSPAC e dai comitati etici di ricerca locali. I partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto alla raccolta e all’utilizzo di questi dati. I dati di questo studio sono stati completamente resi anonimi. Il sito web dello studio contiene i dettagli dei dati disponibili attraverso un dizionario dei dati completamente ricercabile e uno strumento di ricerca variabile.³⁶ Questo rapporto segue la linea guida per il rafforzamento della segnalazione degli studi osservazionali in epidemiologia(STROBE).³⁷

Sintomi di depressione

I sintomi depressivi auto-rifermati sono stati misurati in 9 occasioni utilizzando il Questionario Breve sugli stati d’animo e i sentimenti (Short Mood and Feelings Questionnaire – SMFQ)³⁸ quando i partecipanti avevano dai 10 ai 24 anni. Il SMFQ è un questionario a 13 voci che misura la presenza di sintomi di depressione nelle ultime 2 settimane. È stato somministrato per posta o in clinica. Ogni voce ha un punteggio da 0 a 2, che risulta in un punteggio sommato da 0 a 26. Il SMFQ è altamente correlato con la depressione clinica^39,40 ed è stato usato per esplorare le traiettorie dei sintomi della depressione in altri studi.^41,42 Informazioni descrittive si trovano nella eTabella 1 nel Supplemento.

Fattori di rischio

Il sesso (maschio vs femmina) è stato identificato dalle notifiche di nascita intorno al momento del parto. Il punteggio di rischio poligenico (PRS) per i sintomi della depressione è stato creato utilizzando le statistiche riassuntive di un recente studio di associazione a livello genomico (GWAS) sui sintomi della depressione.⁴³ Il PRS è stato creato ponderando le dimensioni dell’effetto di 120-422 polimorfismi mononucleotidici associati ai sintomi della depressione dal GWAS iniziale ad una soglia di P<.50. Il PRS è stato standardizzato per avere una media di 0 e una deviazione standard di 1; quindi, un PRS più alto rappresenta una maggiore responsabilità per i sintomi della depressione. La depressione materna postnatale (sì contro no) è stata valutata a 8 settimane dopo il parto, quando la madre ha completato la Scala della depressione postnatale di Edimburgo.⁴⁴ È stato utilizzato un punteggio di taglio pari o superiore a 13, che indica una probabile depressione.^45,46 La crudeltà del partner nei confronti della madre (sì contro no) è stata valutata dall’Indice delle avversità familiari, che ha chiesto alla madre se il partner ha abusato di lei quando il bambino aveva dai 2 ai 4 anni.²² L’ansia infantile è stata misurata all’età di circa 8 anni chiedendo al principale caregiver del bambino le ansie generali del bambino, utilizzando domande tratte dalla Valutazione dello Sviluppo e del Benessere.⁴⁷ Da 6 domande sull’ansia infantile è stato creato un punteggio di sintesi ponderato da 0 a 12, con 12 che indicano l’ansia massima. Il bullismo infantile è stato misurato utilizzando il programma modificato di interviste sul bullismo e l’amicizia, quando il bambino ha visitato una clinica di ricerca all’età di circa 10 anni.⁴⁸ Abbiamo usato una variabile binaria (sì contro no) per valutare il bullismo del bambino negli ultimi 6 mesi. Ulteriori informazioni su queste variabili si trovano nell’appendice del supplemento.

Confonditori

I seguenti fattori di confusione sono stati inclusi sulla base della letteratura precedente che li associava ai fattori di rischio e alle traiettorie della depressione^41,42,45L’età materna alla nascita (in anni), lo stato socioeconomico materno alla nascita (occupazione manuale o non manuale), il livello di istruzione materna alla nascita, la parità (primogenito contro primogenito contro terzogenito o più), e le prime 5 componenti principali dell’ascendenza da controllare per la stratificazione della popolazione nell’analisi genetica. Questi fattori di rischio non sono stati presi in considerazione come fattori di rischio primari ipotizzati, ma sono stati inclusi per esaminare l’effetto dei fattori di rischio sull’associazione dei fattori di rischio in esame con i sintomi della depressione, nonché per marcare i dati mancanti e le caratteristiche demografiche dei partecipanti.

Analisi statistica

Abbiamo condotto la modellazione della miscela di crescita (GMM) in Mplus versione 8 (Muthén e Muthén)⁴⁹ per identificare le traiettorie latenti dei sintomi della depressione utilizzando 9 misure del SMFQ. In breve, l’MGM stratifica gli individui di una popolazione in più traiettorie eterogenee (o classi latenti).⁵⁰ I rapporti di probabilità (OR) e i loro corrispondenti IC al 95% sono stati derivati da regressioni logistiche multinomiali, dove la traiettoria con la più grande dimensione del campione è stata utilizzata come riferimento. Le regressioni logistiche multinomiali sono state utilizzate per calcolare i valori di P . La significatività statistica è stata fissata a P<0,05, e tutte le prove sono state effettuate a 2-coda. Ulteriori dettagli sull’adattamento del modello e su come abbiamo valutato la validità di queste traiettorie si trovano nell’appendice del supplemento.

I dati mancanti nel GMM sono stati gestiti utilizzando una stima della massima probabilità di sopravvivenza basata su informazioni complete.⁴⁹ Abbiamo incluso nell’analisi gli individui che avevano sintomi di depressione misurati in almeno un’occasione.²³ Ricerche precedenti su questi dati hanno dimostrato poche differenze sulla forma delle traiettorie, sulla distribuzione dei membri della traiettoria, o sulle associazioni di traiettorie con i risultati quando si confrontano individui con almeno 1 misurazione dei sintomi della depressione con partecipanti con almeno 3 misurazioni o tutte e 9 le misurazioni.¹⁵

Risultati

I dati erano disponibili per 9394 individui con almeno 1 misurazione dei sintomi della depressione. Le caratteristiche demografiche di questi individui si possono trovare nella eTabella 2 del supplemento, ma in breve, gli individui inclusi nello studio erano più probabilmente di sesso femminile e avevano madri con una maggiore istruzione e uno status socio-economico più elevato alla nascita. La dimensione del campione di individui con tutti i fattori di rischio e i fattori di confusione è stata di 3525, comprese 1771 partecipanti di sesso femminile (50,2%). L’età media (SD) alla prima misura dei sintomi della depressione era di 10,7 (0,3) anni, e l’età media (SD) all’ultima misura dei sintomi della depressione era di 23,8 (0,5) anni. I risultati del nostro GMM hanno indicato che una soluzione di traiettoria di 5 classi era la più adatta ai dati (eTable 3 nel supplemento). Le forme di queste traiettorie e le distribuzioni di classe non differivano sostanzialmente tra il campione di 9394 individui e il campione di 3525 individui (eTabelle 4-6 nel supplemento).

Traiettorie dei sintomi di depressione

Tra il campione di 3525 individui, sono state derivate 5 traiettorie eterogenee di sintomi di depressione. In primo luogo, la traiettoria stabile-bassa (2506 individui [71,1%]) comprendeva individui che avevano livelli costantemente bassi di sintomi di depressione. In secondo luogo, la traiettoria iniziale (393 individui [11,1%]) comprendeva individui che hanno iniziato con sintomi depressivi bassi che sono aumentati durante l’adolescenza e la giovane età adulta. In terzo luogo, la traiettoria adolescenziale limitata (325 individui [9,2%]) comprendeva individui che hanno sperimentato elevati livelli di sintomi depressivi solo durante l’adolescenza, e in quarto luogo, la traiettoria infantile limitata (203 individui [5,8%]) comprendeva individui che hanno iniziato con elevati livelli di sintomi depressivi nell’infanzia che sono diminuiti. In quinto luogo, la traiettoria infantile-persistente (98 individui [2,8%]) comprendeva individui con livelli moderati di sintomi di depressione che hanno continuato ad aumentare e a rimanere alti durante l’adolescenza e fino all’età adulta(Figura 1).

Figura 1.Traiettorie dei sintomi della depressione da una soluzione a 5 classiNel campione di 3525 individui, 2506 individui (71,1%) appartenevano alla traiettoria stable-low, 393 (11,1%) alla traiettoria early-adult-onset, 325 (9,2%) alla traiettoria adolescenziale, 203 (5,8%) alla traiettoria childhood-limited, e 98 (2,8%) alla traiettoria childhood-persistent. SMFQ indica Short Mood and Feelings Questionnaire.

Figura 1.Figura 1. Traiettorie dei sintomi della depressione da una soluzione a 5 classiNel campione di 3525 individui, 2506 individui (71,1%) appartenevano alla traiettoria stable-low, 393 (11,1%) alla traiettoria early-adult-onset, 325 (9,2%) alla traiettoria adolescenziale, 203 (5,8%) alla traiettoria childhood-limited, e 98 (2,8%) alla traiettoria childhood-persistent. SMFQ indica Short Mood and Feelings Questionnaire.

Associazione dei fattori di rischio con le traiettorie dei sintomi della depressione

I risultati completi dell’analisi multivariata dei fattori di rischio con traiettorie variabili sono presentati nella tabella. I fattori di rischio di traiettorie variabili dei sintomi della depressione sono mostrati nella Figura 2. Per la seguente analisi, la sala operatoria rappresenta ogni traiettoria rispetto alla traiettoria stabile-bassa. Le correlazioni tra i fattori di rischio sono mostrate nella eTabella 7 nel Supplemento, e i risultati non differiscono nelle analisi multivariate univariate o non regolate (eTabella 8 e eTabella 9 nel Supplemento).

Figura 2.Associazione dei fattori di rischio con le traiettorie dei sintomi della depressioneA, il sesso è stato codificato 0 per gli uomini e 1 per le donne. Essere donna era associato ad un rischio maggiore di tutte le traiettorie. B, Il punteggio di rischio poligenico è stato standardizzato per avere una media di 0 e una SD di 1. Un PRS più alto per i sintomi della depressione è stato associato con le traiettorie dell’infanzia-persistente e dell’inizio dell’apprendimento, ma non con le traiettorie dell’adolescente o dell’infanzia. C, La depressione materna postnatale è stata codificata 0 per il no e 1 per il sì. È stata associata alle traiettorie dell’infanzia-persistente e dell’esordio precoce, ma non alle traiettorie dell’adolescente o dell’infanzia. D, La crudeltà verso la madre è stata codificata come 0 per il no e 1 per il sì. È stata associata alle traiettorie di inizio e di inizio dell’adolescenza, ma non alle traiettorie dell’infanzia-persistenti o limitate all’infanzia. E, l’ansia infantile è stata misurata utilizzando domande tratte dalla Valutazione dello Sviluppo e del Benessere con un punteggio sommario che va da 0 a 12, con punteggi più alti che indicano una maggiore ansia infantile. È stata associata alle traiettorie dell’infanzia, persistente, precocemente impostata e limitata all’infanzia, ma non alla traiettoria dell’adolescenza. F, il bullismo è stato codificato come 0 per il no e 1 per il sì. Il bullismo è stato associato a tutte e 4 le traiettorie a rischio.

L’essere donna è stato associato a tutte le traiettorie (infanzia persistente: OR, 6,45; 95% CI, 2,89-14,38; insorgenza precoce dell’adulto: OR, 1,96; 95% IC, 1,33-2,88; adolescenza limitata: OR, 6,04; 95% IC, 3,35-10,87; e limitata nell’infanzia: O, 1,81; 95% CI, 1,13-2,90). Un PRS più elevato per i sintomi della depressione è stato associato alla traiettoria infantile-persistente (OR, 1,47; 95% IC, 1,10-1,96) e alla traiettoria ad insorgenza precoce (OR, 1,29; 95% IC, 1,06-1,57) ma non alla traiettoria adolescenziale (OR, 1,04; 95% CI, 0,85-1,27) o infantile (OR, 1,01; 95% CI, 0,81-1,25). La depressione materna postnatale è stata associata alla traiettoria infantile-persistente (OR, 2,37; 95% IC, 1,16-4,85) e alla traiettoria iniziale (OR, 2,39; 95% IC, 1,41-4,07) ma non alla traiettoria adolescenziale (OR, 1,12; 95% IC, 0,54-2,31) o infantile (OR, 1,70; 95% IC, 0,80-3,62). La crudeltà del partner nei confronti della madre è stata associata alla traiettoria iniziale (OR, 1,78; 95% IC, 1,05-3,04) e alla traiettoria limitata all’adolescenza (OR, 2,30; 95% IC, 1,36-3,90), ma non è stata associata alla traiettoria infantile-persistente (OR, 1,61; 95% IC, 0,66-3,95) o alla traiettoria limitata all’infanzia (OR, 1,06; 95% IC, 0,48-2,37). L’ansia infantile è stata associata alla traiettoria infantile-persistente (OR, 1,30; 95% IC, 1,16-1,45), alla traiettoria ad insorgenza precoce (OR, 1,12; 95% IC, 1,01-1,24), e alla traiettoria limitata all’infanzia (OR, 1,23; 95% IC, 1,08-1,41), ma non è stata associata alla traiettoria limitata all’adolescenza (OR, 1,09; 95% IC, 0,98-1,21). L’essere vittima di bullismo è stato anche associato a tutte e 4 le traiettorie a rischio (infanzia persistente: OR, 4,91; 95% IC, 2,52-9,58; esordio precoce dell’adulto: OR, 1,73; 95% IC, 1,10-2,70; adolescenza limitata: OR, 1,56; 95% IC, 1,00-2,44; e limitata nell’infanzia: O, 8,08; 95% CI, 4,92-13,26).

Figura 2.Associazione dei fattori di rischio con le traiettorie dei sintomi della depressioneA, il sesso è stato codificato 0 per gli uomini e 1 per le donne. Essere donna era associato ad un rischio maggiore di tutte le traiettorie. B, Il punteggio di rischio poligenico è stato standardizzato per avere una media di 0 e una SD di 1. Un PRS più alto per i sintomi della depressione è stato associato con le traiettorie dell’infanzia-persistente e dell’inizio dell’impulso, ma non con le traiettorie dell’adolescente o dell’infanzia. C, La depressione materna postnatale è stata codificata 0 per il no e 1 per il sì. Era associata alle traiettorie dell’infanzia-persistente e dell’esordio precoce, ma non alle traiettorie dell’adolescente o dell’infanzia. D, La crudeltà verso la madre è stata codificata come 0 per il no e 1 per il sì. È stata associata alle traiettorie di inizio e di inizio dell’adolescenza, ma non alle traiettorie dell’infanzia-persistenti o limitate all’infanzia. E, l’ansia infantile è stata misurata utilizzando domande tratte dalla Valutazione dello Sviluppo e del Benessere con un punteggio sommario che va da 0 a 12, con punteggi più alti che indicano una maggiore ansia infantile. È stata associata alle traiettorie dell’infanzia, persistente, precocemente impostata e limitata all’infanzia, ma non alla traiettoria dell’adolescenza. F, il bullismo è stato codificato come 0 per il no e 1 per il sì. Il bullismo è stato associato a tutte e 4 le traiettorie a rischio.

Discussione

Questo studio ha identificato 5 traiettorie distinte di sintomi di depressione dalla tarda infanzia alla giovane età adulta. Queste traiettorie sono state associate a fattori di rischio sia genetici che ambientali. Questi risultati suggeriscono che l’esame degli antecedenti sia genetici che ambientali potrebbe aiutare a identificare gruppi con sintomi di depressione gravi e cronici (cioè, nella traiettoria infantile-persistente) che dovrebbero essere prioritari per l’intervento precoce. Alcuni profili di rischio hanno anche mostrato associazioni specifiche con modelli longitudinali di sintomi di depressione.

Il rischio poligenico per i sintomi della depressione (vale a dire, una maggiore responsabilità genetica per la depressione) è stato associato alla traiettoria infantile-persistente e alla traiettoria iniziale, il che supporta l’idea che la responsabilità genetica può giocare un ruolo importante nell’insorgenza della depressione nell’adolescenza.^23,51 Il rischio poligenico è stato precedentemente associato sia alla depressione che a traiettorie più elevate dei sintomi della depressione nelle popolazioni adulte successive.^52,53 Tuttavia, i nostri risultati suggeriscono che la responsabilità genetica per sintomi depressivi più gravi può iniziare a manifestarsi nell’infanzia e nell’adolescenza, come hanno evidenziato le ricerche precedenti.²³ Come tale, la responsabilità genetica potrebbe essere un meccanismo per sintomi di depressione cronica e/o più grave durante tutto il corso della vita che opera attraverso specifici sistemi neurologici o ormonali in determinati stadi di sviluppo.²⁴ Risultati simili sono stati osservati per le traiettorie del disturbo da deficit di attenzione/iperattività,⁵⁴ suggerendo che la responsabilità genetica può influenzare lo sviluppo di un tratto. Tuttavia, è improbabile che la responsabilità genetica sia da sola responsabile delle traiettorie più gravi. Una spiegazione più plausibile è invece che esista una complessa interazione tra la genetica e l’ambiente.^30,31,51 Questo non è ancora chiaro, e non è nemmeno chiaro come la responsabilità genetica per la depressione possa influire sui successivi fattori di rischio ambientale.⁵⁵ La ricerca futura dovrebbe esplorare questo aspetto per scoprire i potenziali percorsi e i meccanismi coinvolti nel mantenimento della depressione.

Le ricerche precedenti hanno dimostrato che il bullismo è un fattore importante nell’insorgenza della depressione nell’adolescenza e nell’età adulta.^25,26 Tuttavia, i nostri risultati evidenziano che il bullismo nell’infanzia è associato a conseguenze sia a breve che a lungo termine. Se l’esposizione al bullismo ha un effetto duraturo può dipendere dalle responsabilità genetiche nei confronti della depressione e del bullismo.^27,28,29 Il bullismo è stato valutato all’età di 10 anni (poco prima della prima valutazione dei sintomi della depressione) ed era maggiormente associato alla traiettoria limitata all’infanzia, che mostrava sintomi di depressione gravi nella prima infanzia che diminuivano nel tempo. Questo potrebbe riflettere una reazione immediata al bullismo che poi si risolve. Pertanto, il bullismo può essere un fattore specifico del tempo, perché aveva associazioni più deboli con la traiettoria iniziale e la traiettoria limitata all’adolescenza. Tuttavia, è stato associato con la traiettoria infantile-persistente, suggerendo che ci potrebbero essere conseguenze a lungo termine per gli individui che sono stati vittime di bullismo durante l’infanzia, ma che hanno ancora sintomi di depressione grave e costante più di 10 anni dopo. La differenza tra queste due traiettorie potrebbe essere che gli individui con la traiettoria infantile-persistente hanno anche fattori genetici e ambientali aggiuntivi che rendono più difficile il recupero. Questo supporta le ricerche precedenti che evidenziano la responsabilità genetica per la schizofrenia, e il successivo bullismo è associato a traiettorie peggiori della salute mentale.⁵⁶ Questo suggerisce che gli individui che subiscono il bullismo e che hanno fattori di rischio familiari e altri fattori di rischio accumulati dovrebbero avere la priorità per l’intervento. Un’interpretazione simile potrebbe esistere per l’ansia infantile, che ha mostrato associazioni con la traiettoria infantile-persistente, la traiettoria precoce-insediamento dell’adulto e la traiettoria limitata all’infanzia. Gli interventi per costruire la resilienza precoce per coloro che hanno responsabilità genetiche possono fornire il metodo più efficace per la prevenzione della depressione a lungo termine o grave.

Le differenze di sesso sono state costantemente associate a traiettorie meno favorevoli dei sintomi della depressione,⁵⁷ e abbiamo osservato forti associazioni dell’essere donna con la traiettoria infantile-persistente e quella adolescenziale, a sostegno delle ricerche precedenti.¹⁹ La traiettoria infantile-persistente e la traiettoria adolescenziale limitata sono distinte, eppure potremmo aver osservato queste differenze perché le giovani donne che appartengono al gruppo infantile-persistente hanno una responsabilità genetica verso la depressione in aggiunta ad altri fattori, come i tempi puberali precoci.^57,58 e la reattività allo stress.⁵⁹ Al contrario, le giovani donne con una traiettoria limitata all’adolescenza possono non avere la responsabilità genetica dei sintomi della depressione e forse reagiscono solo ai primi tempi della pubertà o a eventi stressanti. Tuttavia, è probabile che altri fattori di rischio biologico e ambientale siano alla base di traiettorie meno favorevoli per le ragazze e le giovani donne, e sono necessarie ulteriori ricerche per districarsi in questa associazione.

La depressione materna postnatale è stata associata alla traiettoria infantile-persistente e alla traiettoria iniziale, che probabilmente riflette la trasmissione della depressione materna alla prole.^60,61,62,63 Questa associazione riflette probabilmente le influenze genetiche (in quanto queste 2 traiettorie sono state associate con la PRS) così come la depressione dei genitori che possono influenzare lo sviluppo del cervello in utero.^62,64 In alternativa, potrebbe riflettere le suscettibilità infantili stabilite nell’infanzia e nello sviluppo precoce che si traducono in depressione in seguito.⁶³ Poiché la depressione materna postnatale non è stata associata alla traiettoria adolescenziale o infantile (cioè, traiettorie non associate alla responsabilità genetica), può suggerire che la depressione materna abbia associazioni più durature, possibilmente attraverso un’interazione genetica e ambientale. È interessante notare che questo modello non è stato osservato per la crudeltà del partner nei confronti della madre, che è stata associata all’esordio precoce-adulto e alle traiettorie limitate all’adolescenza, ma non alle traiettorie dell’infanzia-persistente o limitata all’infanzia (cioè, le traiettorie associate al bullismo). Può darsi che la crudeltà del partner operi attraverso un percorso diverso e non abbia lo stesso effetto temporale specifico rispetto al bullismo. Invece, la traiettoria adolescenziale limitata potrebbe riflettere i sintomi della depressione che diminuiscono dopo l’adolescenza, una volta che i giovani adulti sono meno influenzati dalla vita familiare. Tuttavia, la crudeltà del partner verso la madre è un’esposizione rara, ed è possibile che le associazioni della crudeltà del partner verso la madre con le traiettorie precoci dell’adolescenza e quelle limitate all’adolescenza riflettano una mancanza di potere statistico piuttosto che una vera e propria associazione.

Limitazioni

Questo studio ha dei limiti. Ricerche precedenti hanno convalidato il modello di traiettoria a 5 classi osservando che traiettorie diverse corrispondono a una diagnosi di depressione che è applicabile a ogni volta (cioè, l’infanzia limitata aveva una più forte associazione con una diagnosi precoce, e l’esordio precoce-adulto aveva una più forte associazione con una diagnosi successiva di depressione).¹⁵ Altre coorti longitudinali che utilizzano metodi simili^65,66 ha anche osservato traiettorie di 5 classi, aumentando così la generalizzabilità di queste traiettorie. Tuttavia, vale la pena notare che le ricerche precedenti che utilizzano gli stessi dati (anche se solo fino ai 18 anni di età)²³ solo identificato 3 traiettorie di sintomi di depressione rispetto ai 5 in questo studio. Questo è probabilmente un risultato delle ulteriori 3 occasioni di misurazione e della scala continua dei sintomi della depressione che abbiamo usato rispetto alla diagnosi binaria utilizzata da Rice et al.²³ Nonostante queste differenze metodologiche, i nostri risultati sono stati sostanzialmente gli stessi; la responsabilità genetica per la depressione è stata associata ad una traiettoria di inizio più tardivo e debolmente associata ad una traiettoria di inizio precoce. Inoltre, abbiamo utilizzato fattori di rischio genetici e ambientali con più dati longitudinali sui sintomi della depressione per esplorare le associazioni a lungo termine di questi fattori di rischio. Tuttavia, un problema con gli studi di coorte longitudinali è legato all’attrito, e sebbene il nostro modello abbia utilizzato una stima della massima probabilità di sopravvivenza basata su informazioni complete per tener conto dei dati mancanti, i dati potrebbero essere mancanti non a caso, portando potenzialmente a risultati distorti. Inoltre, l’interazione tra genetica e ambiente è molto complessa perché i fattori di rischio genetico e ambientale non sono indipendenti (come evidenziato dalle ricerche precedenti³¹ e correlazioni tra fattori di rischio genetici e ambientali nella eTabella 7 del supplemento). È quindi difficile distinguere la responsabilità genetica dai fattori di rischio ambientali successivi che potrebbero essere sulla via causale.

La nostra analisi basata su dati genetici è stata limitata anche agli individui non correlati e a quelli di origine europea. Ricerche precedenti hanno mostrato differenze razziali/etniche nelle traiettorie dei sintomi della depressione, con popolazioni nere, asiatiche e ispaniche che mostrano tutte traiettorie meno favorevoli.^67,68 Non siamo stati in grado di esplorare le traiettorie in queste popolazioni a causa della disponibilità di campioni di DNA dei sintomi depressivi GWAS e dei criteri di esclusione, quindi i nostri risultati non sono generalizzabili a queste popolazioni.⁴³ Tuttavia, i GWAS sono applicati ad altre popolazioni non europee, quindi il lavoro futuro sarà in grado di districarsi tra le differenze razziali ed etniche nella ricerca sulla depressione utilizzando i determinanti genetici e ambientali.⁶⁹

È anche importante notare che abbiamo fatto diversi confronti e che in molti casi gli intervalli di confidenza si sono sovrapposti. Pertanto, la specificità delle associazioni merita di essere replicata. La ricerca futura che districhi anche le correlazioni genetico-ambientali sarà fondamentale per identificare i percorsi e i meccanismi alla base delle varie forme di depressione. Questo alla fine porterà al miglioramento e al trattamento della depressione.

Conclusioni

In questo studio di coorte, abbiamo identificato 5 traiettorie di sintomi di depressione della tarda infanzia e della giovane età adulta. Le traiettorie di insorgenza dell’infanzia e della prima età adulta sono state associate a fattori di rischio genetici e ambientali. Questi risultati suggeriscono che l’esame della combinazione di antecedenti genetici e ambientali potrebbe aiutare a identificare gruppi con sintomi di depressione cronica e grave che dovrebbero essere prioritari per l’intervento. Tuttavia, la gravità e il decorso di questi sintomi potrebbero dipendere dalla tempistica di specifici fattori di rischio e da altre suscettibilità precedenti. Per esempio, il bullismo è stato fortemente associato alle traiettorie infantili-persistenti e limitate all’infanzia, suggerendo che potrebbe essere specifico per il tempo e che la gravità e la durata della depressione potrebbero dipendere da altri fattori (ad esempio, la responsabilità genetica). Nel complesso, questi risultati implicano che l’eziologia delle traiettorie dei sintomi della depressione è multifattoriale, con una complessa interazione di contributi genetici e ambientali. Può essere possibile distinguere tra profili di rischio che mostrano traiettorie variabili dei sintomi della depressione, che potrebbero essere trasformati nello sviluppo di interventi e trattamenti per coloro che sono più a rischio di sintomi depressivi più gravi, che a loro volta potrebbero prevenire o ridurre la depressione e altri detriti in età avanzata.

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