Incidenza del ricovero per insufficienza cardiaca e casi di mortalità tra 3,25 milioni di persone con e senza diabete Mellito

Abstract

Premessa - Recenti studi clinici di nuovi trattamenti per la riduzione del glucosio hanno attirato l'attenzione sull'importanza del ricovero in ospedale per l'insufficienza cardiaca come complicanza del diabete. Tuttavia, l'epidemiologia non è ben descritta, in particolare per il diabete di tipo 1. Abbiamo esaminato l'incidenza e la casistica dei ricoveri per insufficienza cardiaca nell'intera popolazione di età pari o superiore ai 30 anni residente in Scozia nel periodo 2004-2013. Metodi - La data e il tipo di diagnosi di diabete sono stati collegati ai ricoveri per insufficienza cardiaca e ai decessi utilizzando i registri nazionali scozzesi. I tassi di incidenza e la fatalità dei casi sono stati stimati nei modelli di regressione (rispettivamente regressione quasi-poisson e regressione logistica). Tutte le stime sono state corrette in base all'età, al sesso, allo stato socioeconomico e all'anno civile. Risultati - Nel periodo di 10 anni dello studio, su 3,25 milioni di persone sono stati registrati 91.429, 22.959 e 1.313 eventi di scompenso cardiaco tra quelli senza diabete, con diabete di tipo 2, e diabete di tipo 1 rispettivamente. I tassi di incidenza grezzi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca sono stati quindi di 2,4, 12,4 e 5,6 per 1000 persone-anno per questi tre gruppi. L'incidenza dei ricoveri per insufficienza cardiaca era più alta nelle persone con diabete, indipendentemente dal tipo, che nelle persone senza diabete. Le differenze relative erano più piccole per gli uomini più anziani, in cui la differenza era comunque grande (uomini di 80 anni, rapporto di frequenza 1,78; 95% CI 1,45-2,19). I tassi sono diminuiti in modo simile, dello 0,2% per anno civile, nelle persone con diabete di tipo 2 e senza diabete. Le percentuali sono diminuite più velocemente, tuttavia, nelle persone con diabete di tipo 1 (2,2% per anno civile, RR per l'interazione tipo 1/anno solare 0,978; 95% CI 0,959 a 0,998).30 giorni la fatalità dei casi è stata simile tra le persone con diabete di tipo 2 e senza diabete, ma è stata più alta nel diabete di tipo 1 per gli uomini (OR 0,96; 95% CI 0,95 a 0,96) e le donne (OR 0,98; 95% CI 0,97 a 0,98). La fatalità dei casi è diminuita nel tempo per tutti i gruppi (3,3% per anno civile, OR per anno civile 0,967; 95% IC 0,961 a 0,973). Conclusioni - Nonostante la diminuzione dell'incidenza, in particolare nel diabete di tipo 1, l'insufficienza cardiaca rimane circa 2 volte superiore a quella delle persone senza diabete, con una maggiore fatalità dei casi in quelli con diabete di tipo 1. Questi risultati confermano l'opinione che l'insufficienza cardiaca è una complicanza poco riconosciuta e importante nel diabete, in particolare per le malattie di tipo 1.

Cosa c’è di nuovo?

L’incidenza dell’insufficienza cardiaca è diminuita nel tempo per le persone con e senza diabete mellito, ma è ≈2 volte superiore nelle persone con diabete mellito rispetto alle persone senza diabete mellito.
L’insufficienza cardiaca caso-fatalità è più alta nelle persone con diabete mellito di tipo 1.
La durata del diabete mellito e dell’emoglobina glicata è stata associata ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca nel diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2.

Quali sono le implicazioni cliniche?

I clinici devono essere consapevoli dell’importanza dell’insufficienza cardiaca nel diabete mellito, specialmente nel diabete mellito di tipo 1, dove questo rischio è sottovalutato.

Recenti studi clinici di nuovi trattamenti per la riduzione del glucosio hanno attirato l’attenzione sull’importanza del ricovero ospedaliero per l’insufficienza cardiaca come complicanza del diabete mellito.¹^–⁴ Tuttavia, poco si sa sull’epidemiologia dell’insufficienza cardiaca in individui non selezionati con diabete mellito di tipo 2 e ancor meno su quelli con diabete mellito di tipo 1.

Abbiamo esaminato l’incidenza dell’insufficienza cardiaca in un intero paese e come questa sia cambiata nel tempo. Tutti i residenti in Scozia ricevono assistenza dal Servizio Sanitario Nazionale (NHS) che è gratuito al punto di contatto. Tutti gli incontri con la comunità del diabete mellito (cure primarie) e gli incontri ambulatoriali in ospedale in Scozia sono registrati in un database accessibile a livello centrale, e questi sono collegati ai registri nazionali di ospedalizzazione e mortalità. Considerata l’importanza prognostica dello sviluppo dell’insufficienza cardiaca, abbiamo anche indagato sulla fatalità dei casi legati al ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca e su come questa sia cambiata nel tempo.

In particolare, abbiamo esaminato il tasso di incidenza per il ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca e la casistica a 30 giorni dopo il ricovero per insufficienza cardiaca su un periodo di 10 anni, da gennaio 2004 a dicembre 2013, tra le persone con diabete mellito (tipo 1 e tipo 2).

Metodi

Accesso a dati e metodi

I dati, i metodi analitici e il materiale di studio non saranno messi a disposizione di altri ricercatori per riprodurre i risultati o replicare la procedura. Tuttavia, i dati a livello individuale sono disponibili tramite applicazione al NHS Information Services Scotland,⁵ I dati aggregati sono forniti nell’appendice supplementare(Tabelle I e II nell’appendicedati online) e il codice di analisi è stato pubblicato online.⁶

Set di dati

Abbiamo utilizzato i dati del registro del diabete mellito scozzese basato sulla popolazione, collegato ai registri nazionali dei ricoveri ospedalieri e dei decessi. Il registro scozzese del diabete mellito deriva dalle cartelle cliniche primarie e secondarie per le persone con diabete mellito diagnosticato nella normale pratica clinica utilizzando misurazioni del glucosio nel sangue o dell’emoglobina A1c con una copertura di >99% dal 2004,⁷ l’inizio del periodo di studio.

Nelle analisi sono stati inclusi tutti coloro che in Scozia hanno compiuto 30 anni e più in qualsiasi momento dal 2004 al 2013.

Definizione di insufficienza cardiaca

L’insufficienza cardiaca è stata identificata sin dalla prima menzione in qualsiasi posizione (diagnosi primaria o secondaria) nelle cartelle cliniche ospedaliere utilizzando i codici della nona (ICD-9) e della decima (ICD-10) revisione della Classificazione Internazionale delle Malattie (402, 402, 402).1, 402.2, 402.4, 402.6, 402.9, 425.5, 428, 428, 428, 428.1, 428.9 e I11.0, I13.0, I13.2, I42.6, I50.0, I50.1, I50.9, rispettivamente). Le visite ambulatoriali con insufficienza cardiaca non sono registrate nel database sanitario nazionale scozzese, né nel registro scozzese del diabete mellito.

Stato del diabete mellito e data della diagnosi

La data e il tipo di diabete mellito sono stati ottenuti dal registro del diabete mellito in base alla data di diagnosi registrata dal medico. Lo stato del diabete mellito è stato definito come diabete mellito di tipo 2, diabete mellito di tipo 1 e nessun diabete mellito.

Covariates

L’età al primo ricovero per insufficienza cardiaca e il sesso sono stati identificati dai registri di ricovero in ospedale e di mortalità. Lo stato socioeconomico è stato valutato attraverso una misura della deprivazione basata sull’area che viene assegnata ai residenti in Scozia sulla base del luogo in cui vivono, utilizzando l’Indice Scozzese di Deprivazione Multipla (SIMD).⁸ Il SIMD 2009 combina 31 indicatori in 7 settori: reddito, occupazione, salute, istruzione, alloggi, accesso geografico e criminalità. L’indice è generato dalla somma ponderata dei 7 punteggi dei domini per ogni area definita da codici postali (codici di avviamento postale) che contengono una mediana di 769 persone. Per circa l’1% dei ricoveri ospedalieri o dei decessi mancavano i dati SIMD, che sono stati esclusi dall’analisi.

Fattori di rischio clinico

Come ulteriore analisi, per esplorare l’associazione tra fattori di rischio demografico e clinico e il conseguente rischio di ricoveri per insufficienza cardiaca, abbiamo anche identificato una coorte chiusa dallo Scottish Diabetes Register. A tutti i pazienti di questa coorte era stato diagnosticato il diabete mellito di tipo 1 o tipo 2 il 1° ottobre 2013 o prima di tale data e non aveva avuto un ricovero per insufficienza cardiaca nei 10 anni precedenti. I dati di follow-up sono stati disponibili per 3 anni.

L’insufficienza cardiaca nella coorte chiusa è stata definita secondo l’analisi principale. Tuttavia, il tipo di diabete mellito registrato dal medico è stato corretto attraverso l’uso di informazioni cliniche aggiuntive (ad esempio, l’uso di farmaci), come descritto in una pubblicazione precedente.⁹

Per questa coorte, caratteristiche di base come l’emoglobina glicata, l’indice di massa corporea, la durata del diabete mellito, la pressione sanguigna e la retinopatia sono state ottenute anche dal registro del diabete mellito, prendendo la media (o la modalità) di tutte le misure non più di 3 anni prima della data di inizio. Sono stati ottenuti anche i dati sulle attuali prescrizioni per alcune classi di farmaci(Tabella III nel supplemento dati solo on-line), così come i dati sull’ictus precedente e sull’infarto del miocardio nei 10 anni precedenti.

Analisi statistica

Ricoveri e morti

Utilizzando il registro del diabete mellito scozzese basato sulla popolazione, collegato ai registri nazionali dei ricoveri ospedalieri e dei decessi, sono stati identificati i ricoveri per insufficienza cardiaca dal 1° gennaio 2004 (o la data in cui a ciascuna persona è stato diagnosticato il diabete mellito, se questo si è verificato durante il periodo di studio) al 31 dicembre 2013 per le persone con diabete mellito di età compresa tra i 20 e gli 89 anni. I ricoveri per insufficienza cardiaca sono stati definiti come incidenti se si sono verificati per la prima volta nel gennaio 2004 o dopo il gennaio 2004, quando non erano stati registrati precedenti ricoveri per insufficienza cardiaca nei 10 anni precedenti(Figura I nel supplemento di dati online). Come per le nostre analisi precedenti, abbiamo utilizzato un periodo fisso per definire i casi di incidente per evitare distorsioni dovute alla mancata osservazione dei casi prevalenti.¹⁰ Questa analisi è stata replicata utilizzando l’intero registro nazionale dei ricoveri ospedalieri e dei decessi per identificare i ricoveri per insufficienza cardiaca per la popolazione adulta generale. I ricoveri per incidente sono stati sommati per anno civile, età, sesso, decesso e, per il set di dati sul diabete mellito, per il tipo di diabete mellito. All’interno dei livelli di queste variabili stratificanti, il numero di ricoveri per insufficienza cardiaca in persone senza diabete mellito è stato derivato sottraendo i ricoveri per insufficienza cardiaca da diabete mellito dalla popolazione generale.

La fatalità dei casi è stata esaminata a 30 giorni, definita come la percentuale di pazienti morti per qualsiasi causa entro 30 giorni da qualsiasi ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Sono stati inclusi sia i decessi in ospedale che quelli fuori dall’ospedale.

Persone-Tempo

Per quanto riguarda i ricoveri ospedalieri, il tempo di ospedalizzazione per le persone con diabete mellito è stato stimato utilizzando il registro del diabete mellito collegato, il ricovero ospedaliero e i dati sui decessi. Il tempo-persona di ogni persona è stato stimato come il numero di giorni dall’inizio del periodo di studio (o la data in cui ad ogni persona è stato diagnosticato il diabete mellito, se questo si è verificato durante il periodo di studio) alla data del ricovero per insufficienza cardiaca, del decesso o della censura al 31 dicembre 2013 (TabelleIV e V nel supplemento ai dati online). Questo è stato sommato in base al tipo di diabete mellito, all’anno civile, all’età, al sesso e al decile di deprivazione. Le stime della popolazione a metà anno per la popolazione generale in Scozia, stratificata per età, sesso e deprivazione, sono state ottenute dai National Records of Scotland. Per le persone senza diabete mellito, anche il tempo della persona non a rischio (attribuibile a eventi di scompenso cardiaco prevalente o incidente) è stato sommato dalle stesse variabili stratificanti. All’interno dei livelli di queste variabili stratificanti, il tempo-persona per le persone senza diabete mellito è stato ottenuto sottraendo il tempo-persona del diabete mellito dalle stime di metà anno della popolazione.

Modellizzazione

I tassi di incidenza dell’insufficienza cardiaca sono stati stimati in base all’età, al sesso, alla privazione, all’anno civile e allo stato del diabete mellito. Sono stati ottenuti intervalli di fiducia per i rapporti di frequenza e le differenze di frequenza secondo Rothman et al.¹¹

Per l’analisi principale, i modelli di regressione sono stati adattati utilizzando termini lisci non parametrici (spline di regressione a piastra sottile penalizzata) e termini di interazione per consentire rispettivamente la non linearità e l’eterogeneità. Abbiamo usato la regressione in preferenza alla stratificazione per evitare di categorizzare variabili continue, che possono portare a stime instabili se uno strato è troppo piccolo, e alla perdita di informazioni se uno strato è troppo eterogeneo.

Le interazioni sono riportate sulla stessa scala degli effetti principali come il rate ratio (RR) o il odds ratio (OR), perché questo può essere interpretato come la differenza relativa della grandezza di un’associazione per ogni variazione unitaria della variabile che interagisce.

Per i tassi di incidenza, sono stati utilizzati modelli lineari generalizzati con un log-link e una distribuzione dell’errore di Poisson, utilizzando un fattore di scala (quasi-Poisson) per consentire una dispersione eccessiva. L’età in anni è stata divisa per 10, in modo che ogni incremento fosse di un decennio (ad esempio, l’età di 44 anni è stata trasformata in 4,4). I decili di deprivazione sono stati trattati come un punteggio di deprivazione che andava da 1 a 10, che è stato diviso per 5 in modo tale che ogni incremento fosse un incremento di 5 punti. I termini sono stati inclusi per gli effetti principali in tutti i modelli, indipendentemente dal significato o dall’entità dell’effetto. L’ampia ed eterogenea popolazione di studio con un gran numero di eventi ci ha permesso di indagare se l’entità del rischio associato al diabete mellito variava in base a variabili biologicamente plausibili e clinicamente rilevanti sulla base delle conoscenze pregresse del diabete mellito e dell’insufficienza cardiaca. I termini di interazione (tra 2 o più di età, sesso, privazione e stato di diabete mellito) sono stati mantenuti se il coefficiente esponenziale (sulla scala trasformata) era ≥1,05 o ≤0,95. Tuttavia, per le interazioni con l’anno civile, tutte le interazioni statisticamente significative (a P<0,05) sono state incluse nei modelli finali. Utilizzando le stesse covariate, sono stati utilizzati modelli lineari generalizzati con un logit-link e una distribuzione degli errori binomiali per modellare sia la prevalenza dell’insufficienza cardiaca che la fatalità dei casi.

In analisi aggiuntive questi modelli sono stati ripetuti dopo aver escluso i pazienti con un precedente ricovero per cardiopatia ischemica (ICD-9 410-414 o ICD-10 I20-25), e in analisi di sensibilità separate dopo aver aggiunto ulteriori codici ICD-10 (I42.0, I42.7, I42.8, I42.9) per la cardiomiopatia, e dopo aver limitato l’analisi ai ricoveri dove l’insufficienza cardiaca era la diagnosi primaria (registrata nella prima delle 6 possibili posizioni diagnostiche).

Per l’analisi dell’associazione tra il rischio (probabilità) triennale di scompenso cardiaco e le caratteristiche cliniche e demografiche nella coorte chiusa, abbiamo utilizzato modelli di regressione logistica. La missingness covariata è stata affrontata utilizzando l’imputazione multipla(Appendice nel supplemento di dati online). Abbiamo applicato modelli per il diabete mellito di tipo 1 e tipo 2 e un terzo modello che comprendeva termini di interazione covariato/diabete mellito per confrontare le associazioni dei fattori di rischio tra il diabete mellito di tipo 1 e il diabete mellito di tipo 2. Per i dati mancanti è stata utilizzata l’imputazione multipla(Tabella IV nel supplemento di dati online).

L’associazione tra insufficienza cardiaca e prescrizione di farmaci non è stata modellata a causa dell’elevata probabilità di confusione per indicazione. Tuttavia, abbiamo confrontato le probabilità di prescrizione di farmaci cardiovascolari in persone con diabete mellito di tipo 2 contro diabete mellito di tipo 1. Ogni classe di farmaci è stata modellata senza aggiustamenti, adattandosi all’età, al sesso e al rischio di insufficienza cardiaca (sulla scala logit) in base alle caratteristiche di base di ogni persona. Quest’ultima è stata derivata dal modello di rischio a 3 anni nella coorte chiusa sopra descritta.

Per l’estrazione dei dati amministrativi è stata utilizzata la SPSS e per le analisi statistiche è stata utilizzata la versione R 3.4.3 (Vienna, Austria).

L’approvazione per la creazione e l’analisi del set di dati collegato, che non contiene informazioni di identificazione della persona, è stata ottenuta dal comitato direttivo di Scottish Care Information – Diabetes Collaboration (SCI-DC), dal comitato etico di ricerca multicentrico scozzese (numero di riferimento 11/AL/0225), dal Privacy Advisory Committee dell’NHS National Services Scotland e da Caldicott guardians.

Risultati

Questo studio comprendeva l’intera popolazione scozzese che aveva 30 anni o più in qualsiasi momento tra il 2004 e il 2013. Nel 2004, questo comprendeva 3 066 253 persone senza diagnosi di diabete mellito, 136 042 con diagnosi di diabete mellito di tipo 2 e 18 240 con diagnosi di diabete mellito di tipo 1. Di questi, 1 642 022 (53,6%), 63 086 (46,4%) e 8141 (44,6%), rispettivamente, erano donne e l’età media (e SD) era rispettivamente di 52,9 (15,3), 65,0 (12,2) e 50,0 (14,1) anni. SIMD era simile nei gruppi con punteggi di deprivazione media (SD) di 5,5 (2,9), 5,9 (2,8) e 5,6 (2,8), rispettivamente.

Incidenza dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca

Le persone senza diabete mellito (n=28 681), con diabete mellito di tipo 2 (n=3480) e con diabete mellito di tipo 1 (n=382) sono state escluse a causa di un precedente ricovero per insufficienza cardiaca(Figure II e III nel supplemento ai dati solo online, Tabella VII nel supplemento ai dati solo online). Nel corso dei 10 anni di studio, tra i 3,25 milioni di persone rimanenti, tra le persone senza diabete mellito, con diabete mellito di tipo 2 e con diabete mellito di tipo 1, rispettivamente, si sono verificati 91 429, 22 959 e 1313 eventi di scompenso cardiaco (durante 38 112 739,9, 1 855 281,8 e 235 924,2 anni-persona).

I tassi stimati di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca da modelli di regressione di Poisson che si adattano all’età, al sesso e alla deprivazione sono mostrati nella Figura 1 (e in aggiunta nelle Figure IV e V nel Supplemento dati solo on-line e nella Tabella VIII nel Supplemento dati solo on-line). Per l’illustrazione, i tassi stratificati per età e sesso per il 2013 sono mostrati nella Tabella 1. I tassi variano notevolmente con l’età e si differenziano a seconda del sesso e della presenza o meno del diabete mellito.

Nel complesso, il tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca incidente è aumentato notevolmente con l’età, è stato leggermente più alto negli uomini che nelle donne, ed è stato più alto negli individui con diabete mellito che in quelli senza questa diagnosi. Anche il ricovero per insufficienza cardiaca accidentale è stato più elevato nelle persone con diabete mellito di tipo 1 rispetto a quelle con diabete mellito di tipo 2.

Abbiamo trovato che il rischio relativo di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca correlata al diabete mellito (come indicato dal rapporto di frequenza) era più alto nelle persone più giovani e più alto nelle donne rispetto agli uomini (Figura 1 e Tabella 1). Tuttavia, poiché il tasso assoluto di scompenso cardiaco incidente era più alto negli individui più anziani, la maggiore differenza nei tassi assoluti è stata riscontrata anche in questi gruppi, e non nelle persone più giovani e nelle donne (Figura 1).

Tendenze temporali nel ricovero per insufficienza cardiaca accidentale

Nel corso del periodo studiato, il tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca incidente è sceso leggermente, intorno allo 0,2% per anno civile (RR per anno civile 0,998; 95% CI, 0,991-1,005).

Nei modelli che si adeguano all’età, al sesso e alla deprivazione, il tasso di declino è stato leggermente più accentuato negli individui più anziani. Il tasso di declino è stato dello 0,5% per anno civile più veloce per ogni incremento di 10 anni di età (RR per l’interazione 0,995; 95% CI, 0,992-0,998), ed è stato simile in uomini e donne (RR per l’interazione 1,006; 95% CI, 0,998-1,014), e secondo la privazione (RR per l’interazione [per 5 punti di incremento nel punteggio di privazione] 0,996; 95% CI, 0,989-1,003)

Dallo stesso modello, l’andamento dei tassi di incidenza dell’insufficienza cardiaca nelle persone con diabete mellito di tipo 2 è stato simile a quello delle persone senza diabete mellito in un periodo di dieci anni a partire dal 2004 (Figura 2, Tabelle IX e X nel supplemento di dati solo on-line). Tuttavia, ci sono state alcune evidenze di un calo più rapido nelle persone con diabete mellito di tipo 1, dove la diminuzione è stata del 2,2% per anno civile più veloce rispetto alle persone senza diabete mellito.

Una versione interattiva della Figura 2, in cui si possono mostrare le tendenze temporali del diabete mellito e le tendenze temporali specifiche del sesso per i pazienti di qualsiasi età o con qualsiasi livello di deprivazione socio-economica, è disponibile sul sito https://ihwph-hehta.shinyapps.io/dm_hf_fig2/.

Nonostante l’eventuale diminuzione temporale dei tassi assoluti, i tassi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca sono rimasti elevati per tutto il periodo di studio per entrambi i tipi di diabete mellito. Ad esempio, nel 2013 i rapporti di frequenza nelle persone con diabete mellito di tipo 2, rispetto a quelle senza diabete mellito, sono stati di 5,81 (95% IC, 4,91-6,86) e 3,55 (95% IC, 2,99-4,21) per le donne e gli uomini di 50 anni, rispettivamente.

Caso-fatalità dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca accidentale

Nel periodo dello studio, il 14,2% (16406/115701) delle persone ricoverate in ospedale con insufficienza cardiaca è morto entro 30 giorni dal ricovero.

I risultati di trenta giorni ottenuti da modelli di regressione logistica che si adattano all’età, al sesso e alla deprivazione sono mostrati nella Figura 3 (vedi l’Appendice nel supplemento di dati online per i coefficienti del modello, incluse le interazioni). Per l’illustrazione, la capitalizzazione del sesso in base all’età è mostrata nella Tabella 2. La fatalità dei casi varia notevolmente con l’età e si differenzia a seconda del sesso e della presenza o meno del diabete mellito di tipo 1. Era più alta nelle donne che negli uomini e nelle persone anziane che nei giovani. Tuttavia, era simile nelle persone con diabete mellito di tipo 2 e nelle persone senza diabete mellito, per gli uomini l’OR era 0,96 (95% IC, 0,95-0,96), e per le donne era 0,98 (95% CI, 0,97-0,98).

Tuttavia, la fatalità dei casi era più elevata tra le persone con diabete mellito di tipo 1 rispetto alle persone senza diabete mellito; la differenza era maggiore per gli uomini (OR, 1,91; 95% IC, 1,68-2,18) che per le donne (OR, 1,31; 95% CI, 1,05-1,65).

Le tendenze della fatalità dei casi sono state modellate anche in funzione dell’età, del sesso, della deprivazione, dell’anno civile e del tipo di diabete mellito (Figura 4, Tabelle XI e XII nel supplemento ai dati online). Il tasso di diminuzione è stato di circa il 3,3% per anno civile (OR per anno civile, 0,967; 95% CI, 0,961-0,974) nelle persone senza diabete mellito. Non c’è stata evidenza di un calo più marcato nelle persone con diabete mellito di tipo 1 (OR per anno solare/interazione di tipo 2, 1,011; 95% CI, 0,959-1,065) o diabete mellito di tipo 2 (OR per anno solare/interazione di tipo 2, 0,994; 95% CI, 0,979-1,009).

Incidenza dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca senza malattia cardiaca ischemica precedente

Il ricovero per insufficienza cardiaca per incidente era più basso nelle persone che non avevano mai avuto un precedente ricovero per malattia cardiaca ischemica (ICD-9 410-414 o ICD-10 I20-25), con tassi per 1000 persone-anno (p.i.) di 1.7 (65 657 eventi/38 117 663,1 p.p.), 9,2 (17 175 eventi/1 867 390,1 p.p.), e 3,6 (841 eventi/236 843,7 p.p.) rispettivamente per i gruppi senza diabete mellito, diabete mellito di tipo 2 e diabete mellito di tipo 1. Tuttavia, i tassi di incidenza sia per il diabete mellito di tipo 1 che per il diabete mellito di tipo 2 in questo gruppo (Figure 5, Figure VI e VII nel supplemento di dati solo on-line, e Tabelle XIII-XVI nel supplemento di dati solo on-line) erano simili a quelli dell’intera coorte (Figura 1).

Fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca nelle persone con diabete mellito

Duecentomila, duecentootto persone con diabete mellito di tipo 2 e 26.189 con tipo 1 non avevano avuto un precedente ricovero ospedaliero con insufficienza cardiaca il 1° ottobre 2013. In questa coorte, in 3 anni di follow-up il rischio di scompenso cardiaco era di 6752 (2,3%) e 231 (0,9%) per il diabete mellito di tipo 2 e di tipo 1, rispettivamente.

L’età, il sesso, l’indice di massa corporea, il tasso di filtrazione glomerulare stimato, il fumo, la precedente cardiopatia ischemica e l’ictus hanno tutti previsto un aumento del rischio di insufficienza cardiaca, anche se non sono state trovate associazioni per la pressione sistolica, il colesterolo totale o il colesterolo HDL (Tabella 3). Dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio convenzionali, una maggiore durata del diabete mellito e concentrazioni più elevate di emoglobina A1c hanno anche previsto un rischio di insufficienza cardiaca. Da notare che non vi erano prove che uno qualsiasi dei predittori dell’insufficienza cardiaca differisse tra il diabete mellito di tipo 1 e il diabete mellito di tipo 2.

Le persone con diabete mellito di tipo 2 erano più propense, rispetto a quelle con diabete mellito di tipo 1, ad avere una prescrizione corrente per una serie di farmaci cardiovascolari (Tabella 4). In tutte le classi di farmaci esaminate, rispetto alle persone con diabete mellito di tipo 1, quelle con diabete mellito di tipo 2 avevano più probabilità di ricevere una prescrizione di farmaci cardiovascolari. Per i diuretici e gli antipiastrine il rischio non era più elevato dopo l’adattamento per età e sesso (OR, 0,87; 95% di IC, da 0,82 a 0,93 e OR, 1,03; 95% di IC, da 0,99 a 1,07, rispettivamente). Tuttavia, per le restanti classi di farmaci cardiovascolari (compresi i farmaci per l’abbassamento dei lipidi, i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina e i calcio-antagonisti), i livelli di prescrizione più elevati nel diabete mellito di tipo 2 hanno persistito nell’aggiustamento per l’età e il sesso e nell’aggiustamento per il rischio previsto di insufficienza cardiaca (Tabella 4).

Analisi della sensibilità

Limitando i ricoveri per insufficienza cardiaca incidente a quelli in cui l’insufficienza cardiaca era la diagnosi primaria, i tassi di incidenza dell’insufficienza cardiaca erano circa la metà di quelli riportati per ogni ricovero incidente, con tassi per 1000 persone-anno (pire) di 0,9 (34 893 eventi/38 080 361,9 pire), 6,1 (11 551 eventi/1 885 715,8 pire), e 2,7 (635 eventi/237 683,5 pire) per i gruppi senza diabete mellito, diabete mellito di tipo 2 e diabete mellito di tipo 1, rispettivamente. Tuttavia, rispetto all’analisi principale (Figura 1, Figure IV e V nel supplemento di dati solo on-line, e Tabella VII nel supplemento di dati solo on-line) sono state trovate associazioni simili(Figure VIII e IX nel supplemento di dati solo on-line e Tabelle XVII-XIX nel supplemento di dati solo on-line). Aggiungendo i codici di cardiomiopatia (I42.0, I42.7, I42.8, I42.9) alla definizione di insufficienza cardiaca utilizzata nell’analisi principale, sono stati trovati risultati simili; ciò vale per i tassi di incidenza assoluta e la fatalità dei casi, e per i rapporti di frequenza e il rapporto di probabilità che confrontano i 3 gruppi (tipo 1, tipo 2 e nessun diabete mellito).

Confrontando le definizioni clinico-registrate e corrette del tipo di diabete mellito nella coorte chiusa, sono state trovate associazioni simili tra il tipo di diabete mellito e il rischio di insufficienza cardiaca a 3 anni; aggiustando per età, sesso e deprivazione, gli OR erano rispettivamente 1,24 (95% CI, 1,09-1,40) e 1,21 (95% CI, 1,05-1,38).

Discussione

Abbiamo documentato il tasso di ricoveri per insufficienza cardiaca accidentale in un ampio e completo set di dati nazionali che comprendeva >250 000 persone con diabete mellito su una popolazione di >3,25 milioni di persone di età ≥30 anni, in cui ci sono stati >115 000 primi ricoveri per insufficienza cardiaca.

Abbiamo esaminato l’andamento di questi tassi, e la relativa mortalità a 30 giorni, su un periodo di 10 anni (2004-2013). È importante notare che abbiamo riportato questi tassi e tendenze separatamente per le persone con diabete mellito di tipo 1 e tipo 2.

Abbiamo riscontrato che i tassi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca accidentale, corretti in base all’età e al sesso, erano ≈2 volte superiori nelle persone con diabete mellito, indipendentemente dal tipo, rispetto a quelli senza diabete mellito. In tutti i gruppi, c’è stato un calo del tasso di incidenza di ≈2% nel corso del decennio studiato, con un tasso di declino leggermente maggiore nelle persone con diabete mellito di tipo 1 rispetto agli altri gruppi studiati.

In termini di tendenze, il ricovero per insufficienza cardiaca sembra diminuire più rapidamente nel tempo (sia in termini assoluti che proporzionali) nelle persone con diabete mellito di tipo 1, rispetto alle persone con diabete mellito di tipo 2 e alle persone senza diabete mellito. La differenza è stata moderata; dopo aver adeguato l’età, il sesso e la deprivazione, il declino è stato più rapido nelle persone con diabete mellito di tipo 1 (2,1% all’anno contro lo 0,2% all’anno). Non siamo a conoscenza del fatto che questo dato sia stato riportato in precedenza, ma è coerente con un’osservazione del registro svedese secondo cui il rapporto di frequenza per il diabete mellito di tipo 1 e l’insufficienza cardiaca incidente è stato maggiore nel periodo 1998-2004 rispetto al periodo 2005-2011.²

Abbiamo anche rilevato che la differenza relativa nell’incidenza dell’insufficienza cardiaca tra le persone senza diabete mellito e quelle con diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 era maggiore per i giovani e per le donne che per gli anziani e gli uomini. Ciò è coerente con i rapporti precedenti.¹^–³ È importante notare, tuttavia, che a causa dei tassi complessivi più elevati negli uomini e nelle persone anziane, le differenze assolute nell’incidenza dell’insufficienza cardiaca erano maggiori in questi gruppi. Pertanto, dal punto di vista del singolo paziente, l’impatto del diabete mellito sul rischio di scompenso cardiaco è maggiore negli anziani e negli uomini. Infatti, la differenza assoluta nel rischio di 1 anno di ricovero per insufficienza cardiaca negli uomini di 80 anni (il gruppo con la più piccola differenza relativa) con e senza diabete mellito era del 2,5%. Per lo stesso confronto, ma nelle donne di 40 anni la differenza era <0,5%.

A differenza dell’incidenza, per la fatalità dei casi il rapporto con il diabete mellito dipendeva dal tipo di diabete mellito. La casistica era simile tra le persone con diabete mellito di tipo 2 rispetto a quelle senza diabete mellito. Tuttavia, tra le persone con diabete mellito di tipo 1, la casistica era 1,3 volte più alta nelle donne e 1,9 volte più alta negli uomini.

Le donne hanno quindi un’incidenza di scompenso cardiaco 2 volte più alta e un caso-fatalità 1,3 volte più alta. In combinazione, ciò significa che rispetto alle donne senza diabete mellito, le donne con diabete mellito di tipo 1 hanno un rischio di circa 2,5 volte maggiore di avere un’incidenza di scompenso cardiaco incidente che si traduce in morte entro 30 giorni. Per il confronto equivalente negli uomini, il rischio è quasi quadruplicato.

Tassi di incidenza elevati per l’ammissione di insufficienza cardiaca tra le persone con diabete mellito di tipo 2 sono stati segnalati in precedenza. Uno studio che utilizzava il Clinical Practice Research Database (CPRD) ha utilizzato i registri delle cure primarie per definire l’insufficienza cardiaca e il diabete mellito di tipo 2. Gli autori hanno identificato 34 198 persone con diabete mellito di tipo 2 dal 1998 al 2010. Tra le donne di età superiore ai 60 anni con e senza diabete mellito di tipo 2, hanno trovato una differenza relativa (hazard ratio) di 1,50.³ Abbiamo ottenuto una differenza relativa simile (rapporto di incidenza) di 2,12 (95% CI, 2,06-2,17). Per gli uomini di età superiore ai 60 anni, le cifre comparabili sono state rispettivamente di 1,43 e 1,93 (95% CI, 1,88-1,98). Il fatto che abbiamo incluso solo i ricoveri ospedalieri, e non le cure primarie, può spiegare le associazioni leggermente più forti che riportiamo.

Nel registro internazionale Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH), c’era anche un elevato rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca tra le 19 699 persone con diabete mellito (tipo non specificato) rispetto alle persone senza diabete mellito.¹ Tuttavia, l’entità dell’associazione in questa coorte, che comprendeva principalmente persone con una malattia aterotrombotica accertata o con fattori di rischio per l’aterotrombosi, era più debole di quella che abbiamo trovato a 1,33 volte. Nelle analisi di sensibilità escludendo qualsiasi paziente con una precedente ammissione di malattia cardiaca ischemica, abbiamo continuato ad osservare un’associazione ≈2 volte. Tuttavia, non abbiamo avuto alcuna misura di malattia coronarica stabile. Come tale, una spiegazione per l’associazione più forte che abbiamo osservato è che l’aumento del rischio di insufficienza cardiaca nel diabete mellito è in parte correlato spiegato attraverso l’aumento del rischio di malattia ateromatosa.

Gli studi precedenti che esaminano la fatalità dei casi dopo i ricoveri per insufficienza cardiaca tra le persone con diabete mellito di tipo 2 sono stati equivoci. Uno studio di registro multicentrico non ha trovato alcuna differenza nella mortalità in ospedale tra le persone con diabete mellito rispetto a quelle senza (OR, 1,00; 95% CI, 0,88-1,14).¹² Analogamente, in uno studio sulla popolazione scozzese che confrontava i ricoveri per insufficienza cardiaca accidentale dal 1986 al 2003, l’età-sessuale aggiustata di 30 giorni dopo il ricovero per insufficienza cardiaca era più bassa nelle persone con diabete mellito rispetto a quelle senza diabete mellito (per esempio negli uomini di età compresa tra 65-74 anni l’OR era 0,82; 95% di IC, 0,73-0,93), anche se la mortalità a 1 anno era più alta.¹³ Nessuno dei due studi, tuttavia, ha incluso dati sul tipo di diabete mellito. Poiché la maggior parte delle persone con diabete mellito ha il diabete mellito di tipo 2, questi rapporti sono coerenti con la nostra stessa constatazione che le persone con diabete mellito di tipo 2 non hanno avuto una maggiore fatalità caso per caso rispetto alle persone senza diabete mellito.

Meno studi hanno esaminato l’insufficienza cardiaca come complicanza del diabete mellito di tipo 1. Il più grande, che è stato uno studio basato sulla popolazione dalla Svezia, che aggiorna ed estende un precedente rapporto dallo stesso registro del diabete mellito,¹⁴ ha riportato un tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca incidente di 6,7 per 1000 persone-anno nelle persone con diabete mellito di tipo 1 rispetto a 4,0 per 1000 persone-anno nelle persone senza diabete mellito, simile alla differenza che abbiamo osservato.² Tuttavia, gli investigatori non hanno esaminato le tendenze nel tempo o la fatalità dei casi. In effetti, il nostro è il primo studio basato sulla popolazione di cui siamo a conoscenza per confrontare i casi di mortalità dopo i ricoveri per insufficienza cardiaca in persone con e senza diabete mellito di tipo 1, e non siamo a conoscenza del fatto che l’elevata percentuale di casi di mortalità nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 sia stata segnalata in precedenza.

I meccanismi alla base di questa differenza nella fatalità dei casi sono sconosciuti e sono necessari studi meccanicistici. Infatti, ad eccezione dell’aterosclerosi coronarica, i meccanismi alla base del rapporto tra diabete mellito e scompenso cardiaco non sono ben compresi e resta controverso se la cardiomiopatia diabetica rappresenti o meno un’entità distinta.¹⁵^–¹⁷ Nonostante i meccanismi, tuttavia, l’aumento della fatalità dei casi fornisce un ulteriore supporto all’opinione che l’insufficienza cardiaca sia una complicanza poco riconosciuta e importante nel diabete mellito di tipo 1.¹⁸

Le tendenze temporali nella fatalità dei casi sono state simili in tutti i gruppi. Per le persone con e senza diabete mellito, indipendentemente dal tipo, abbiamo riscontrato che la mortalità da caso è diminuita di circa il 3% all’anno. Non siamo stati in grado di identificare alcuno studio precedente che confrontasse l’andamento dei casi di mortalità per l’ammissione allo scompenso cardiaco tra le persone con e senza diabete mellito. Ciononostante, tendenze simili sono state segnalate in pazienti non selezionati e in persone con diabete mellito di tipo 2. Per quanto riguarda i primi, uno studio basato sul registro nazionale svedese delle dimissioni ospedaliere, che comprendeva il 13,6% delle persone con diabete mellito di tipo 2, ha riscontrato un calo di ≈4% all’anno (hazard ratio 0,96 all’anno nel periodo di 5 anni dal 1987-2006).¹⁹ Inoltre, le tendenze dopo i ricoveri per insufficienza cardiaca sono state esaminate per le persone con diabete mellito di tipo 2 in un sottoinsieme del campione di mortalità ospedaliera nazionale degli Stati Uniti (definito utilizzando i dati amministrativi – codici ICD-9-CM 250.0-250.9 con una quinta cifra di 0 o 2). Nei modelli che si adeguano all’età e al sesso, la mortalità dei casi è diminuita di ≈5% all’anno dal 2000 al 2010.²⁰ Questo è coerente, quindi, con i nostri risultati.

Nella popolazione adulta generale, una serie di fattori di rischio come l’età, il sesso, la privazione, il fumo, l’obesità, l’ipertensione, il colesterolo e le precedenti malattie cardiovascolari sono noti per prevedere l’insufficienza cardiaca.²¹ Lind et al¹⁴ ha anche mostrato che, tra le persone con diabete mellito di tipo 1, il fumo, la pressione sanguigna sistolica, l’alto indice di massa corporea, la durata del diabete mellito e l’emoglobina A1c sono stati associati ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca. Abbiamo ottenuto risultati simili per l’associazione tra questi fattori di rischio e il rischio di 3 anni di insufficienza cardiaca tra le persone con diabete mellito di tipo 1. Siamo anche stati in grado di dimostrare che associazioni molto simili (sia in termini di entità che di direzione) sono evidenti per le persone con diabete mellito di tipo 2 così come per il diabete mellito di tipo 1.

Abbiamo anche scoperto che le persone con diabete mellito di tipo 1 erano meno comunemente prescritti farmaci noti per ridurre il rischio di insufficienza cardiaca (sia direttamente o attraverso la riduzione del rischio di malattie cardiache); questo includeva antiipertensivi, farmaci che agiscono sulla renina-angiotensina, farmaci per abbassare il sistema e farmaci per abbassare i lipidi.²² È importante notare che queste differenze sono state riscontrate anche dopo aver tenuto conto del fatto che le persone con diabete mellito di tipo 2 sono più anziane, e anche dopo essersi adeguate al rischio di insufficienza cardiaca previsto per ogni paziente (in base alle loro caratteristiche di base). È necessaria una notevole cautela nell’interpretare questo risultato, in quanto i fattori di rischio clinico (pressione sanguigna, fumo, ecc.) utilizzati per l’adattamento al rischio di base sono stati ottenuti come parte delle cure cliniche di routine, non in uno studio prospettico, e non erano disponibili per alcuni pazienti. Tuttavia, questa osservazione solleva la possibilità che, anche laddove il rischio di scompenso cardiaco è simile, le persone con diabete mellito di tipo 1 possano avere meno probabilità di ricevere una terapia farmacologica preventiva rispetto alle persone con diabete mellito di tipo 2.

I punti di forza del nostro studio includono la natura molto ampia del registro elettronico del diabete mellito diagnosticato, basato sulla popolazione, che cattura i dati per >99% della popolazione della Scozia, le informazioni sul tipo di diabete mellito e la disponibilità di un collegamento con i dati sul ricovero in ospedale e sulla mortalità per l’intera popolazione.²³ Un limite è che gli eventi di insufficienza cardiaca insufficientemente gravi da richiedere il ricovero in ospedale non sono stati rilevati in quanto non abbiamo avuto accesso ai dati delle cure primarie.

Tuttavia, in precedenza abbiamo dimostrato, attraverso la revisione di due medici indipendenti (un generalista e un cardiologo), che i ricoveri per insufficienza cardiaca nel database scozzese dei ricoveri ospedalieri sono registrati in modo affidabile.²⁴ Inoltre, associazioni simili sono state trovate in un’analisi di sensibilità che ha limitato la definizione di insufficienza cardiaca al ricovero dove questa era codificata nella prima posizione diagnostica.

In secondo luogo, sebbene i dati fossero di alta qualità, è probabile che si siano verificati alcuni errori di classificazione a causa dell’incertezza diagnostica. In particolare, alcune persone con diabete mellito di tipo 1 saranno state classificate come diabete mellito di tipo 2 e viceversa. Tuttavia, non c’è ragione di supporre che questo errore di classificazione sia stato differenziale in base all’esito, ed è quindi probabile che abbia attenuato le differenze osservate tra il diabete mellito di tipo 1 e il diabete mellito di tipo 2. In effetti, nella coorte ristretta ai pazienti con diabete mellito nel 2013, l’uso di una definizione più precisa del tipo di diabete mellito non ha influito in modo significativo sul rischio stimato di diabete mellito a 3 anni. Un’ulteriore limitazione è che non disponiamo di dati accurati sulla razza o l’etnia, e quindi non possiamo commentare se le associazioni tra diabete mellito e incidenza dell’insufficienza cardiaca differiscono per queste variabili.

Infine, non abbiamo avuto accesso a dati sufficienti sulla funzione ventricolare sinistra per commentare il contributo relativo dell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta e preservata sulle differenze tra persone con e senza diabete mellito.

Conclusione

Nonostante il calo dei tassi di incidenza, in particolare nel diabete mellito di tipo 1, lo scompenso cardiaco rimane ≈2 volte superiore a quello delle persone senza diabete mellito, con una percentuale di casi fatali più elevata anche nelle persone con diabete mellito di tipo 1. Quelli con diabete mellito di tipo 1 hanno anche ricevuto meno farmaci cardiovascolari preventivi. Questi risultati forniscono un ulteriore supporto all’opinione che l’insufficienza cardiaca sia una complicanza poco riconosciuta e importante nel diabete mellito, in particolare tra le persone con diabete mellito di tipo 1.

Fonti di finanziamento

Il dottor McAllister è finanziato tramite una borsa di studio clinica intermedia e una borsa di studio Beit dal Wellcome Trust (201492/Z/16/Z).

Informativa

Il dottor Jhund riferisce di sovvenzioni da Boehringer Ingelheim, durante lo svolgimento dello studio, e di onorari personali da parte di Novartis, Cytokinetics e Visor Pharma, al di fuori del lavoro presentato. Il dott. Petrie riferisce gli onorari personali e altri da Novo Nordisk, le sovvenzioni e gli onorari personali da Sanofi Aventis, il supporto non finanziario da Merck (Germania), gli onorari personali da Lilly, il supporto non finanziario da Itamar Medical, le sovvenzioni e gli onorari personali da Quintiles, le sovvenzioni e gli onorari personali da Janssen, gli onorari personali da ACI Clinical e gli onorari personali da Pfizer, al di fuori del lavoro presentato. Il datore di lavoro del dottor Sattar ha ricevuto finanziamenti da Boehringer Ingelheim per una borsa di ricerca, e il dottor Sattar ha ricevuto onorari personali da Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Eli Lilly e Roche Diagnostics e ha agito come consulente per Boehringer Ingelheim, Janssen e Astrazeneca. Il datore di lavoro del dottor McMurray, l’Università di Glasgow, è attualmente o è stato recentemente retribuito per il suo ruolo nella sperimentazione di terapie in pazienti affetti da diabete mellito: investigatore principale DAPA-HF trial dapagliflozin AstraZeneca, investigatore principale BEST trial bexagliflozin Theracos, investigatore coprincipale HARMONY Outcomes trial albiglutide GSK, membro del comitato esecutivo DAPA-CKD trial dapagliflozin AstraZeneca, membro del comitato esecutivo ACE trial acarbose Oxford University/Bayer, membro del comitato esecutivo SONAR trial atrasentan Abbvie, e membro del comitato di monitoraggio dei dati EXSCEL trial exenatide AstraZeneca. Gli sponsor dello studio del dottor McMurray hanno pagato il suo viaggio e l’alloggio per alcuni incontri relativi a queste prove. Gli altri autori non segnalano alcun conflitto.

Materiale supplementare

References

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Fonte

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