Integrazione con acidi grassi polinsaturi (PUFA) nella gestione del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD)

Introduzione

I trattamenti primari in prima linea raccomandati per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) possono avvalersi sia della farmacoterapia che di interventi psicosociali. Tuttavia, approcci alternativi alla gestione dell’ADHD stanno diventando sempre più popolari tra i pazienti e le loro famiglie(Bos et al., 2015). L’integrazione con acidi grassi polinsaturi (PUFA) ne è un esempio; tuttavia, il suo uso non è raccomandato dalle linee guida cliniche tradizionali, come le linee guida NICE(NICE guidelines, 2016), a causa della dimensione relativamente bassa degli effetti dei risultati delle meta-analisi. Questioni importanti come le modalità di utilizzo degli integratori PUFA, se i pazienti decidono di utilizzarli, rimangono senza risposta, sottolineando la necessità di studi clinici ben progettati per supportare gli operatori sanitari (HCP) nel fornire raccomandazioni sicure ai loro pazienti(Gow et al., 2015).

Nel tentativo di fornire una direzione agli operatori sanitari che gestiscono l’ADHD, il 29 agosto 2017, otto esperti internazionali nel campo dell’ADHD sia per adulti che per bambini si sono riuniti per il Continuum Education Board: Integratori Omega nella riunione dell’ADHD. La riunione è servita come forum in cui un gruppo di esperti ha potuto valutare l’attuale panorama dei supplementi PUFA alla luce dell’accumulo di dati e fornire raccomandazioni pratiche per aiutare gli operatori sanitari a prendere decisioni basate sull’evidenza per i pazienti e le loro famiglie alla ricerca di trattamenti alternativi. I dettagli del consenso del panel sono riassunti qui, insieme alle raccomandazioni per le ricerche future.

Meccanismo d’azione e logica degli effetti dell’ADHD

Omega-3 PUFA, come l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA), sono nutrienti essenziali, e il DHA è molto abbondante nel cervello dei mammiferi(Bos et al., 2016). Alterando le membrane cellulari fosfolipidi nel sistema nervoso centrale, omega-3 PUFA svolgono un ruolo importante in diversi processi neurali, alcuni dei quali possono essere compromessi in individui con ADHD. Studi su animali suggeriscono effetti sulla neurotrasmissione – attraverso l’aumento dei livelli di serotonina e dopamina – e la sopravvivenza cellulare (Bazinete Laye, 2014; Chalon, 2006). Omega-3 PUFA potrebbe aiutare a ridurre al minimo lo stress ossidativo, che può essere aumentata nei soggetti con ADHD(Bos et al., 2016).

L’infiammazione, che potrebbe essere associata a disturbi neuropsichiatrici, potrebbe essere ridotta con EPA e DHA(Donev e Thome, 2010; Simopoulos, 2008). A differenza dei PUFA omega-3, i PUFA omega-6 producono composti che hanno proprietà pro-infiammatorie(Königs e Kiliaan, 2016). Inoltre, si ritiene che un elevato rapporto omega-6/3 PUFA abbia effetti avversi sulla salute, compreso lo sviluppo di alcuni disturbi psichiatrici(Simopoulos, 2011). In effetti, le diete occidentali mostrano una tendenza verso un rapporto omega-6/3 PUFA più elevato, che è stato ipotizzato in correlazione con un tasso più elevato di alcune patologie psichiatriche. Il rapporto tra le PUFA omega-3/6 è importante in quanto le PUFA omega-3 inibiscono in modo competitivo le PUFA omega-6, causando una riduzione della sintesi dei mediatori pro-infiammatori(Ergas et al., 2002).

In linea con queste osservazioni, recenti risultati hanno dimostrato che alcuni individui con ADHD hanno bassi livelli di PUFA omega-3 nel sangue e nel plasma(Bos et al., 2015; Chang et al., 2017; Parletta et al., 2016). Tale carenza può avere un impatto significativo e diffuso sulla funzione e lo sviluppo del cervello(Königs e Kiliaan, 2016). Pertanto, aumentare l’assunzione di omega-3 PUFA, attraverso diete ricche di PUFA o integratori PUFA, potrebbe essere una strategia appropriata per affrontare questa potenziale carenza e migliorare i sintomi dell’ADHD.

Efficacia

Le PUFA sono state valutate in molte condizioni psichiatriche. Le meta-analisi delle prove di PUFA omega-3 in pazienti con depressione hanno portato a conclusioni incoerenti. Un’analisi ha concluso che l’integrazione di PUFA omega-3 non ha un beneficio significativo sui sintomi depressivi(Bloch e Hannestad, 2012). Nel frattempo, molti altri hanno trovato significativi effetti benefici della sola EPA sulla depressione(Hallahan et al., 2016; Martins et al., 2012; Mocking et al., 2016). Nella schizofrenia e in altri disturbi psicotici, i dati attuali sono inconcludenti per gli omega-3 PUFA.(Akter et al. 2012; Freeman et al., 2006; Fusar-Poli e Berger, 2012). I risultati promettenti di uno studio suggeriscono che l’integrazione di PUFA omega-3 riduce il rischio di progressione verso i disturbi psicotici e la morbilità psichiatrica(Amminger et al., 2015). I dati relativi all’autismo(van Elst et al., 2014), ai disturbi d’ansia(Ravindran e da Silva, 2013) e agli studi sui disturbi ossessivo-compulsivi (Fuxet al., 2004) sono troppo scarsi per trarre conclusioni.

In ADHD, le dimensioni clinicamente significative degli effetti sono state osservate in alcuni studi che utilizzano integratori PUFA. Diversi studi prospettici e interventistici hanno suggerito che gli integratori di PUFA omega-3/6 – da soli o in combinazione – offrono un miglioramento delle prestazioni cognitive (Sinn etal., 2008) e una maggiore tollerabilità dello stimolante metilfenidato quando viene prescritto come trattamento aggiuntivo (Barragán et al.,2017; Sinn et al., 2008). Un rapporto descrive il miglioramento delle misure che includono la qualità del sonno e il funzionamento emotivo(Chen et al., 2004). Negli ultimi anni, i tentativi di chiarire l’effetto dell’integrazione di PUFA nell’ADHD sono culminati nella pubblicazione di diverse meta-analisi, tutte relative a bambini/adolescenti(Bloch e Qawasmi, 2011; Chang et al., 2017; Gillies et al., 2012; Sonuga-Barke et al., 2013).

Le meta-analisi riportano principalmente una piccola dimensione dell’effetto nell’ADHD(Tabella 1), sebbene differiscano nel modo in cui viene interpretato il beneficio clinico. Nella revisione Cochrane di Gillies et al. (2012), l’integrazione di PUFA ha mostrato un impatto piccolo e non significativo sui sintomi dell’ADHD (valutazione dei genitori: sintomi complessivi (differenza media standardizzata (SMD): 0.17); disattenzione (SMD: 0,04); iperattività/impulsività (SMD: 0,04) e valutazioni dell’insegnante: sintomi complessivi (SMD: -0,05); disattenzione (SMD: -0,26); iperattività/impulsività (SMD: -0,10)). Gli autori hanno concluso che, nel complesso, non vi è stato alcun beneficio significativo per l’integrazione di PUFA nei bambini e negli adolescenti con ADHD rispetto al placebo. Nel frattempo, Bloch e Qawasmi (2011) hanno riscontrato un piccolo ma statisticamente significativo miglioramento dei sintomi dell’ADHD con l’integrazione di PUFA omega-3 (in particolare con l’EPA) rispetto al placebo (sintomi complessivi dell’ADHD (SMD: 0,31); sintomi disattenti (SMD: 0,29); iperattività (SMD: 0,23)), pari a una piccola efficacia rispetto alle farmacoterapie esistenti, come i farmaci psicostimolanti(Bloch e Qawasmi, 2011). Sonuga-Barke et al. (2013) hanno rilevato che l’integrazione di PUFA ha prodotto piccole ma statisticamente significative riduzioni dei sintomi complessivi dell’ADHD (SMD: 0,21). Quando sono state utilizzate valutazioni “probabilmente in cieco”, gli effetti sono rimasti statisticamente significativi per i sintomi complessivi (SMD: 0,16); tuttavia, se stratificati in aspetti specifici dell’ADHD, le dimensioni dell’effetto per ogni componente sono state: disattenzione, SMD: 0,11; iperattività/impulsività, SMD: 0,13. In una recente revisione sistematica e meta-analisi, Chang et al. (2017) hanno suggerito che la monoterapia con l’integrazione di PUFA omega-3 beneficia i bambini e gli adolescenti con ADHD rispetto al placebo, ed è associata a un miglioramento sia dei loro sintomi clinici (dimensione dell’effetto g di Hedges’ g (g):0.38, p<0 .0001) che delle loro prestazioni cognitive (g: 1.09, p=0.001 ).¹²

Le variazioni nei criteri di inclusione delle meta-analisi possono spiegare questi risultati contrastanti in termini di significatività o non significatività. Va notato che le revisioni Cochrane sono più severe in termini di quali dati includeranno di solito per calcolare la dimensione dell’effetto, per cui un numero minore di studi contribuisce di solito alla meta-analisi. Va inoltre notato che gli studi inclusi variano anche in termini di dimensioni del campione, lunghezza della prova, dosaggio, composizione dell’integratore e se i partecipanti assumono contemporaneamente farmaci stimolanti. In sintesi, le prove attuali suggeriscono che l’integrazione di PUFA ha un piccolo effetto benefico sul comportamento nei bambini con ADHD.

Ulteriori considerazioni

Anche se le dimensioni dell’effetto sui sintomi dell’ADHD sono piccole rispetto ai trattamenti stimolanti stabiliti, la ricerca suggerisce che non ci sono praticamente effetti collaterali gravi di integratori PUFA. Gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono dispepsia e epistassi accidentali(Königs e Kiliaan, 2016).

Inoltre, ci sono state segnalazioni di prodotti integratori di PUFA altamente ossidati, con livelli di ossidazione superiori alle medie raccomandate(Albert et al., 2015). Questo aspetto spesso non viene preso in considerazione nelle sperimentazioni e può spiegare i loro risultati incoerenti.

La ricerca ha anche suggerito che alcuni sottogruppi di pazienti (possibilmente quelli con disturbi dello sviluppo e altre condizioni comorbide, e pazienti con diete povere di PUFA) possono trarre maggiori benefici rispetto ad altri gruppi di pazienti(Chang et al., 2017; Parletta et al., 2016). È stato ipotizzato che ciò possa riflettere l’eterogeneità delle cause alla base dell’ADHD, ad esempio una carenza di PUFA o alcune intolleranze alimentari(Chang et al., 2017).

Proposte per la ricerca futura

È evidente che sono necessarie ulteriori ricerche di alta qualità per valutare e definire chiaramente il ruolo dell’integrazione del PUFA nella gestione dell’ADHD per bambini, adolescenti e adulti(Gow et al., 2015). In primo luogo, è fondamentale che le future sperimentazioni includano campioni più ampi. Poiché i benefici degli integratori di PUFA omega-3 saranno probabilmente di piccole dimensioni, saranno necessari campioni più grandi per dimostrare un effetto statisticamente significativo. Vale la pena considerare che anche un piccolo miglioramento rispetto agli integratori PUFA omega-3 può essere clinicamente utile, data l’assenza di effetti collaterali significativi e la crescente evidenza che essi possono essere promotori di salute in altre aree della salute medica e psichiatrica(Amminger et al., 2015; Bos et al., 2016).

I livelli di PUFA nel sangue dovrebbero essere analizzati e monitorati di routine in studi futuri, poiché ciò consentirebbe ai ricercatori di studiare la conformità, i probabili responder e le correlazioni tra i livelli ematici di PUFA e i sintomi dell’ADHD. Inoltre, i risultati circostanziali suggeriscono che gli individui con determinate carenze alimentari potrebbero trarre maggiori benefici dall’integrazione di PUFA, eppure, a nostra conoscenza, non è stata condotta alcuna indagine prospettica per testare questa ipotesi, che dovrebbe essere al centro delle ricerche future. Queste informazioni potrebbero consentire la stratificazione del paziente in futuro.

Inoltre, le ricerche future dovrebbero mirare a chiarire la differenza di efficacia tra gli integratori PUFA combinati omega-3 e omega-3/6. I futuri studi clinici dovrebbero includere anche dati sui valori di ossidazione e sui contenuti medi misurati di EPA e DHA negli integratori utilizzati negli studi.

Molto interesse è stato generato nell’identificare le popolazioni di pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere all’integrazione di PUFA. Uno studio ha suggerito che gli integratori PUFA potrebbero avere un impatto maggiore su un sottogruppo di pazienti con presentazione disattenta e altri problemi di sviluppo neurologico(Johnson et al., 2009). A tal fine, i dati raccolti da studi futuri dovrebbero includere informazioni sull’uso concomitante di altri integratori alimentari che possono avere un effetto di mascheramento sui PUFA, nonché sulle condizioni comorbide e sul sesso dei partecipanti.

Esistono altre domande senza risposta riguardo all’età ottimale in cui utilizzare gli integratori PUFA. Negli studi sugli animali, dove esiste una carenza di PUFA omega-3, è stato dimostrato che l’integrazione materna durante il periodo pre/post-natale ripristina i processi interessati dalla carenza se somministrata prima del 21° giorno di vita(Kodas et al., 2004), suggerendo un arco di tempo ottimale può esistere anche negli esseri umani. Pertanto, gli studi futuri dovrebbero anche concentrarsi sull’impatto profilattico della supplementazione di PUFA nel periodo prenatale e neonatale. È inoltre fondamentale incoraggiare la ricerca sui supplementi di PUFA negli adulti con ADHD, poiché la maggior parte delle ricerche si concentra attualmente sui bambini e sugli adolescenti. Infine, è necessario condurre ulteriori ricerche per valutare la durata ottimale del trattamento PUFA.

Raccomandazioni per gli operatori sanitari che comunicano con i pazienti affetti da ADHD e le loro famiglie

L’interesse per l’integrazione del PUFA come possibile trattamento per una vasta gamma di malattie e condizioni è aumentato notevolmente tra il pubblico e i media. La loro crescente popolarità è probabilmente attribuibile al loro profilo di sicurezza tollerabile e alle preoccupazioni per l’eccessiva medicalizzazione dei bambini.

Di conseguenza, gli HCP sono sempre più spesso interpellati dai pazienti e dalle loro famiglie sul ruolo degli integratori PUFA nei disturbi dello sviluppo neurologico, come l’ADHD. Comunemente, gli integratori PUFA sono richiesti da coloro che non ne vogliono fare uso, che vorrebbero ritardare l’uso o che non hanno tollerato trattamenti farmacologici più tradizionali per l’ADHD. Molti di questi pazienti e famiglie vogliono provare l’integrazione PUFA come primo passo, prima di iniziare un trattamento stimolante o altri trattamenti per l’ADHD. Alcuni individui chiedono di utilizzarli in combinazione con il trattamento con stimolanti, sia perché ritengono che questo aumenterà l’effetto terapeutico o migliorerà la tollerabilità.

In questi scenari, gli operatori sanitari dovrebbero assicurarsi che i pazienti e le loro famiglie siano consapevoli del fatto che, con ogni probabilità, gli integratori PUFA in genere non hanno lo stesso effetto sui sintomi dell’ADHD degli stimolanti, ma che sono generalmente ben tollerati. Gli operatori sanitari non dovrebbero necessariamente sconsigliare l’uso di integratori PUFA ai pazienti e alle loro famiglie, purché il loro uso non li dissuada dall’utilizzare trattamenti di prima linea che hanno una base di prove più solida. È importante ricordare che gli integratori di PUFA sono stati associati a dispepsie minori.

Gli HCP dovrebbero anche consigliare ai pazienti e alle loro famiglie di cercare di trovare la fonte più pura di integratori PUFA disponibili, assicurando che il preparato contenga EPA, DHA e vitamina E (aggiunti per prevenire l’ossidazione degli acidi grassi) e che, idealmente, non contengano aromi o coloranti. Nelle situazioni in cui un paziente desidera utilizzare un integratore PUFA al posto di un farmaco stimolante, gli HCP dovrebbero consigliare di assumere almeno 750 mg sia di EPA che di DHA al giorno per almeno 12 settimane prima di valutare la risposta (raccomandazione del gruppo di esperti). Gli HCP dovrebbero discutere con i pazienti e le loro famiglie le prove cliniche disponibili per gli integratori PUFA e altri trattamenti per assicurarsi di fare una scelta informata.

Conclusione

L’integrazione di PUFA, in particolare di PUFA omega-3, può produrre piccole ma statisticamente significative riduzioni dei sintomi dell’ADHD, pur avendo un profilo di sicurezza tollerabile. L’accumulo di prove suggerisce che possono offrire benefici al di fuori del controllo dei sintomi dell’ADHD, tra cui miglioramenti nella qualità del sonno e nelle funzioni cognitive, ma sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi benefici aggiuntivi. La variazione dei risultati delle meta-analisi condotte, tuttavia, evidenzia la necessità di cautela nell’interpretazione degli studi. Inoltre, gli operatori sanitari dovrebbero considerare ogni paziente su base individuale, tenendo conto delle preferenze individuali, dell’attuale gravità dell’ADHD e dell’anamnesi del trattamento prima di discutere l’integrazione del PUFA. Nei casi in cui vengono utilizzati integratori di PUFA, gli operatori sanitari dovrebbero essere a proprio agio spiegando i potenziali vantaggi che l’integrazione di PUFA può avere e i suoi possibili effetti collaterali. Inoltre, gli operatori sanitari non dovrebbero rafforzare l’idea che l’integrazione di PUFA debba sostituire gli approcci terapeutici con una base di prove più solida per la gestione dell’ADHD.

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