Motivazione degli interventi a base di cannabis nella crisi da overdose di oppioidi

Background

Il Nord America è attualmente alle prese con una crisi che affonda le sue radici nell’uso di analgesici a base di oppioidi leciti e illeciti. L’overdose di droga è la principale causa di morte accidentale in Canada e negli Stati Uniti, con molti di questi decessi tra le persone affette da disturbo da uso di oppioidi. Nel 2015, ci sono stati 52.404 decessi per overdose di droga negli Stati Uniti, compresi 33.091 (63,1%) decessi per overdose legati agli oppioidi[1]. Nella Columbia Britannica, nonostante la dichiarazione di un’emergenza sanitaria pubblica nel 2016 e l’intensificarsi degli sforzi per la salute pubblica, come l’apertura di siti di prevenzione delle overdose d’emergenza in molte giurisdizioni ad alto consumo, i tassi di uso e di overdose continuano ad aumentare. Il 26 aprile la British Columbia ha segnalato 130 chiamate d’emergenza per overdose di oppioidi in un sologiorno1 e nel marzo 2017, 120 persone sono morte per overdose di droga.2 Alla luce del crescente pedaggio della morbilità e della mortalità dovuta agli oppioidi, questa crisi richiede una varietà di nuovi interventi terapeutici e di riduzione del danno, e l’evidenza suggerisce che la cannabis può avere un ruolo da svolgere nella riduzione di alcuni di questi danni.

Effetto sostitutivo

L’effetto di sostituzione è una teoria che ha origine dall’economia comportamentale che esamina come la disponibilità di un bene può influire e influenzare l’uso di altri beni. Per quanto riguarda l’uso di sostanze, Hursh et al. (2005) suggeriscono che “le terapie farmacologiche per il trattamento dell’abuso di droghe possono anche essere concettualizzate come prodotti alternativi che sostituiscono l’uso di droghe illecite (ad esempio, la terapia agonista) o riducono la potenza delle droghe illecite direttamente (ad esempio, la terapia antagonista narcotica)” [2]. Esempi comuni di tali effetti sostitutivi orientati alla riduzione del danno includono l’uso di e-cigs o cerotti alla nicotina come alternativa alle sigarette, o il trattamento con metadone/suboxone come alternativa all’eroina. Questo documento presenta una logica basata sull’evidenza per gli interventi a base di cannabis nella crisi da overdose di oppioidi informata dalla ricerca sull’effetto di sostituzione e sui principi della riduzione del danno.

C’è una quantità crescente di prove che l’aumento dell’accesso degli adulti alla cannabis sia medica che ricreativa ha un impatto positivo significativo sulla salute pubblica e sulla sicurezza, in gran parte come risultato dell’effetto di sostituzione. La ricerca a livello di popolazione descrive come l’introduzione di regimi per l’accesso legale alla cannabis (ad esempio, medico e/o ricreativo) in alcuni stati degli Stati Uniti ha preceduto la riduzione degli omicidi e dei crimini violenti[3], dei suicidi [4], e delle morti per incidenti automobilistici[5-7], tutti potenzialmente correlati al successivo calo del consumo di alcol. Inoltre, la ricerca epidemiologica ha scoperto che i programmi di cannabis medica sono associati a una riduzione dell’uso di oppioidi e della morbilità e mortalità associate. Bachhuber et al.[8] riferiscono che gli stati americani con leggi sulla cannabis medica hanno un tasso medio annuo di mortalità per overdose da oppiacei inferiore del 24,8% rispetto agli stati senza leggi sulla cannabis medica, e uno studio del 2016 ha trovato che il numero di prescrizioni Medicare agli anziani negli stati con cannabis medica è diminuito per i farmaci che trattano il dolore, la depressione, l’ansia, la nausea, le psicosi, le convulsioni e i disturbi del sonno[9]. Per il dolore, il numero annuale di dosi annuali prescritte per medico è diminuito di 1826 dosi. Più recentemente, un’indagine retrospettiva su pazienti del Michigan ha concluso che l’uso di cannabis medica era associato a una diminuzione del 64% dell’uso di oppioidi(n= 118), a una diminuzione degli effetti collaterali dei farmaci e a un miglioramento della qualità della vita [10], e un’ampia indagine su 2897 pazienti di cannabis medica in California ha trovato che il 30% del campione (n= 841) ha riferito di usare farmaci antidolorifici a base di oppioidi, il 97% dei quali “fortemente d’accordo/accordo” sul fatto di poter diminuire il loro uso di oppioidi quando usano cannabis medica [11].

Un sondaggio trasversale del 2015 tra i pazienti del sistema nazionale canadese della cannabis medica ha trovato che il 63% degli intervistati ha riferito di aver sostituito la cannabis con farmaci su prescrizione (n = 166), con il 32% dei farmaci sostituiti con oppioidi su prescrizione (n = 80). Le ragioni principali citate dai pazienti per questa sostituzione sono state “meno effetti collaterali negativi” (39%, n = 68); “la cannabis è più sicura” (27%, n = 48), e “migliore gestione dei sintomi” (16%, n = 28) [12]. Questa evidenza è coerente con le informazioni di Veteran’s Affairs Canada (VAC) che mostrano che un recente significativo aumento dell’uso di cannabis medica da parte dei veterani canadesi è stato parallelo a una riduzione di circa il 30% del numero di prescrizioni di benzodiazepine, e a una diminuzione del 16% dell’uso di oppioidi [13].

La ricerca suggerisce che ci sono molteplici meccanismi d’azione che possono portare alla sostituzione della cannabis con gli oppioidi. In uno studio sulle interazioni tra cannabinoidi e oppioidi, Abrams et al. (2011) osservano che i cannabinoidi e gli oppioidi condividono molte proprietà terapeutiche e farmacodinamiche simili, compresi gli effetti analgesici; il potenziale di indurre ipotermia, sedazione e ipotensione; così come l’inibizione della motilità intestinale e dell’attività locomotoria[14], aggiungendo che “La sinergia negli effetti analgesici tra oppioidi e cannabinoidi è stata dimostrata in modelli animali. Gli effetti antinocicettivi della morfina sono mediati prevalentemente dai recettori degli oppioidi mu ma possono essere potenziati dall’attivazione del delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) dei recettori degli oppiacei kappa e delta[15]. È stato inoltre suggerito che l’interazione cannabinoidi-opioidi può avvenire a livello dei loro meccanismi di trasduzione del segnale [16,17]. I recettori per entrambe le classi di farmaci sono accoppiati a meccanismi di segnalazione intracellulare simili che portano ad una diminuzione della produzione ciclica di monofosfato di adenosina attraverso l’attivazione della proteina G[17- 19]. Ci sono anche alcune prove che i cannabinoidi aumentano la sintesi e/o il rilascio di oppioidi endogeni” (p. 844). Alla luce della crescente crisi di overdose in Nord America, questi risultati sull’effetto di sostituzione della cannabis e i meccanismi biologici che ne sono alla base suggeriscono fortemente che la cannabis potrebbe giocare un ruolo nella riduzione dell’impatto sulla salute pubblica degli oppioidi con e senza prescrizione medica. Tuttavia, gli interventi che testano il potenziale di riduzione del danno dell’effetto di sostituzione della cannabis sono stati finora carenti. Il seguente quadro descrive come i nuovi interventi a base di cannabis potrebbero minimizzare i danni personali e sociali associati agli oppioidi.

Metodi

Una quantità convincente di prove suggerisce che ci possono essere specifiche finestre di opportunità per la cannabis a scopo terapeutico (CTP) per giocare un ruolo nel ciclo dell’uso di oppioidi e della dipendenza. Questo commento sintetizza la crescente quantità di ricerche sull’effetto di sostituzione della cannabis in specifiche raccomandazioni politiche volte a migliorare i risultati in termini di salute pubblica e sicurezza, con particolare attenzione alle 3 principali opportunità per la cannabis di ridurre potenzialmente il disturbo da uso di oppioidi e la morbilità e mortalità associate: 1) prima dell’introduzione degli oppioidi nel trattamento del dolore cronico; 2) come strategia di riduzione degli oppioidi per coloro che già usano gli oppioidi; e 3) come terapia aggiuntiva al trattamento con metadone o suboxone per aumentare il tasso di successo del trattamento.

Introduzione/iniziativa

Il percorso verso il disturbo da uso di oppioidi inizia tipicamente con l’uso di oppioidi farmaceutici. La ricerca suggerisce che 4 consumatori di eroina su 5 riferiscono che il loro uso di oppioidi è iniziato con l’uso di oppioidi su prescrizione[20]. Se i medici e i pazienti hanno accesso a un’alternativa più sicura e meno coinvolgente per il controllo del dolore come la cannabis[21], l’introduzione nel corso della cura come trattamento di prima linea potrebbe potenzialmente prevenire l’inizio del ciclo di abuso di oppioidi non solo riducendo il rischio che i pazienti con dolore avrebbero di sviluppare disturbi da uso di oppioidi, ma anche riducendo l’offerta complessiva di oppioidi farmaceutici sul mercato nero.

La ricerca clinica sulla cannabis come trattamento per il dolore è ampia e suggerisce un’opzione di trattamento relativamente sicura ed efficace[14, 22-26], e ci sono prove significative a livello di popolazione che la sostituzione della cannabis con gli oppiacei nel trattamento del dolore cronico è già in atto in tutto il Nord America. Il dolore cronico è l’indicazione più comune riportata dai pazienti canadesi e statunitensi che usano cannabis medica[10, 27], e studi epidemiologici di Bachhuber et al.[8] e Bradford e Bradford[9] suggeriscono fortemente che l’accesso alla cannabis medica attraverso programmi a livello statale negli Stati Uniti riduce l’uso di oppioidi e i danni correlati.

Alla luce di questi dati, sembrerebbe logico cercare di sviluppare politiche e strategie educative associate per aumentare il supporto medico per il CTP nel trattamento del dolore cronico, e quindi ridurre la dipendenza della comunità dei fornitori di assistenza sanitaria dagli oppioidi come opzioni di trattamento di prima o seconda linea. Tuttavia, mentre gli oppioidi rimangono opzioni di trattamento di seconda linea in tutto il Nord America, le linee guida cliniche in Canada designano la cannabis come opzione di trattamento di terza o quarta linea per il dolore, e negli Stati Uniti, la proibizione federale dell’uso medico della cannabis significa che in molti stati, questa non è un’opzione di trattamento disponibile in nessuna circostanza.

È diventato evidente che le linee guida cliniche canadesi e le politiche proibizioniste nazionali degli Stati Uniti non riflettono più le prove più attuali e la migliore scienza disponibile sulla cannabis, gli oppioidi e il trattamento del dolore cronico, e possono in effetti contribuire inavvertitamente al crescente tasso di disordine da uso di oppioidi. Il crescente corpus di ricerche sull’impatto della cannabis sull’uso di altre sostanze potenzialmente più pericolose crea una forte motivazione per rivedere queste politiche attraverso una lente incentrata sulla salute pubblica, informata dagli impatti negativi in corso e crescenti dell’attuale crisi degli oppioidi.

L’argomentazione a favore del riconoscimento della cannabis medica come opzione di prima linea nel trattamento del dolore cronico è informata dalla scienza, dal buon senso e dalla semplice compassione: se i pazienti non iniziano mai a usare gli oppioidi, non c’è il rischio che il loro uso possa portare alla dipendenza o all’overdose.

Ridurre/sostituire

Per i pazienti che già utilizzano gli oppioidi nel corso della loro cura, l’imperativo terapeutico è quello di garantire il successo del trattamento senza una progressione verso la dipendenza e/o l’uso eccessivo. L’evidenza suggerisce che la cannabis può essere un’utile terapia aggiuntiva per raggiungere questi obiettivi. La cannabis aumenta il potenziale antidolorifico degli oppioidi[14] e può potenziare i loro effetti[28], riducendo così la necessità di aumentare il dosaggio dei farmaci oppiacei per il dolore. Come notato in precedenza, ricerche trasversali e a livello di popolazione hanno dimostrato che l’introduzione della cannabis nel trattamento del dolore cronico può portare a una riduzione o alla completa cessazione dell’uso di oppiacei[11, 12, 29-33], riducendo così in modo significativo il potenziale di dipendenza o di sovradosaggio. Questi risultati suggeriscono l’opportunità di ridurre l’uso di oppioidi attraverso lo sviluppo di linee guida terapeutiche per introdurre in modo sicuro la cannabis medica come terapia aggiuntiva per i pazienti che usano oppioidi nel trattamento del dolore cronico. Lo scopo di questa strategia sarebbe quello di introdurre lentamente la cannabis nel continuum della cura, riducendo successivamente il dosaggio e la frequenza dell’uso di oppiacei su prescrizione.

Tuttavia, anche in questo caso ci sono alcuni possibili ostacoli all’attuazione. Molti membri della comunità sanitaria e le rispettive organizzazioni hanno espresso preoccupazione per l’uso della cannabis medica, con particolare attenzione al fumo come modalità d’uso e all’impatto del consumo di cannabis sulle popolazioni potenzialmente vulnerabili.

Per quanto riguarda le preoccupazioni sul fumo come via di somministrazione, la ricerca suggerisce che coloro che fumano cannabis regolarmente possono essere a maggior rischio di problemi bronchiali, tuttavia non è mai stato stabilito un nesso causale tra l’uso di cannabis e il cancro ai polmoni o alle vie respiratorie superiori[34]. Incoraggiantemente, recenti sondaggi tra i pazienti hanno scoperto che le alternative al fumo, come la vaporizzazione e i prodotti commestibili, sono sempre più popolari tra i pazienti e le popolazioni ricreative[35, 36], e un sondaggio del 2015 sui pazienti canadesi di cannabis medica ha rilevato che oltre il 50% dei pazienti riferisce che le opzioni non fumate sono il metodo principale di utilizzo[12]. Inoltre, in Canada la disponibilità di estratti a base di olio di alta qualità (per esempio, gocce e capsule) attraverso il regolamento federale Access to Cannabis for Medical Purposes Regulations (ACMPR) fornisce ai pazienti e agli operatori sanitari alternative legali e standardizzate all’ingestione di cannabis fumata. Tuttavia, qualsiasi intervento medico a base di cannabis dovrebbe essere abbinato a una campagna educativa per scoraggiare il fumo e informare i pazienti e i medici sui metodi alternativi più sicuri di utilizzo.

Per quanto riguarda le popolazioni vulnerabili, è certamente vero che, a causa di circostanze o condizioni mediche preesistenti, gli individui potrebbero non essere adatti alle terapie a base di cannabis. In particolare, una recente revisione sistematica della cannabis medica e della salute mentale suggerisce che “i consumatori di CTP con disturbi psicotici, e quelli ad aumentato rischio genetico di sviluppare tali disturbi, dovrebbero essere ammoniti riguardo all’uso della cannabis” [37]. Tuttavia, la stessa revisione ha anche notato che la cannabis medica può essere utile nel trattamento del disturbo post-traumatico da stress (spesso una co-morbilità con problemi di uso di sostanze), e che il suo uso non è associato ad un aumento della violenza. Infatti, uno studio del 2014 ha rilevato che l’uso di cannabis ha portato a una riduzione della violenza interpersonale tra le coppie sposate[38].

Altre popolazioni potenzialmente vulnerabili includono i giovani e le donne che possono essere incinte, e come per molti farmaci da prescrizione attualmente disponibili – compresi gli oppioidi – i medici dovrebbero valutare attentamente i potenziali danni e benefici del trattamento con la cannabis quando si tratta di queste popolazioni.

Inoltre, la cannabis ad alto contenuto di cannabidiolo (CBD) e a basso contenuto di tetraidrocannabinolo (THC) può ridurre i potenziali danni alle popolazioni vulnerabili. Il CBD è un cannabinoide relativamente sicuro e non dannoso che ha dimostrato di avere molti effetti terapeutici rilevanti per la crisi degli oppioidi, compresa la riduzione del comportamento di ricerca di eroina nei topi[39], e gli effetti positivi sulle condizioni di salute mentale come ansia, depressione, psicosi e disturbo bipolare[37, 40]. In altre parole, l’esistenza di popolazioni vulnerabili non dovrebbe comportare l’abbandono o il rifiuto di questa opzione di trattamento da parte di altri che potrebbero trarre beneficio dal CTP, in particolare nel trattamento del dolore cronico. Tuttavia, essa evidenzia la necessità di indirizzare campagne di sensibilizzazione e di educazione e modalità di trattamento specifiche volte a ridurre i potenziali danni legati alla cannabis per queste popolazioni vulnerabili.

Sostituzione/Cessazione

Quando l’uso di oppioidi si laurea in dipendenza, è imperativo che gli utenti che cercano una terapia sostitutiva degli oppioidi (ORT) abbiano le migliori possibilità di successo possibile, e alcune ricerche hanno scoperto che l’uso di cannabis può avere un impatto positivo sui tassi di successo del trattamento. Ad esempio, i consumatori intermittenti di cannabis hanno mostrato una ritenzione superiore nel trattamento con naltrexone rispetto ai consumatori astinenti o costanti[41]. Inoltre, le valutazioni oggettive di astinenza da oppioidi sono diminuite nei pazienti che hanno usato cannabis contemporaneamente durante le prime fasi di stabilizzazione del metadone[42], e il CBD ha dimostrato di ridurre il comportamento di ricerca di eroina nei topi[39].

Le maggiori percentuali di successo dell’ORT riducono il rischio che coloro che hanno un disturbo da uso di oppioidi subiscano una ricaduta e la conseguente overdose fatale, diminuendo così l’onere dei costi sanitari e della sicurezza pubblica per tutti i membri della società. Poiché c’è un rischio estremamente alto di ricadute e di overdose in questa popolazione dipendente[42, 43] – in particolare con l’introduzione del fentanil e di altri potenti oppiacei nel mercato delle droghe illecite – si dovrebbero attuare immediatamente strategie sistematiche basate sulla ricerca per esplorare il potenziale della cannabis medica per migliorare le percentuali di successo della terapia ormonale sostitutiva. Per affrontare la necessità di buoni dati longitudinali sull’impatto dei farmaci a base di cannabis sul trattamento con metadone/suboxone, ho lavorato con il Dr. Peter Farago per sviluppare uno studio di coorte multisito che metterà a confronto il tasso di successo della ORT in 250 pazienti che usano cannabis contro 250 non cannibali che usano i controlli. Lo studio ha ricevuto l’approvazione etica nel maggio 2017 e lancerà l’estate / autunno 2017.

I pazienti che cercano un trattamento per il disturbo da uso di oppioidi meritano le migliori possibilità di successo. Poiché l’evidenza suggerisce che la cannabis può aiutare a ridurre le voglie di oppioidi e quindi a migliorare la ritenzione e la compliance al trattamento, c’è una forte motivazione per procedere immediatamente con questo nuovo intervento e con gli studi associati.

Attuazione e valutazione

È degno di nota il fatto che molti dei risultati favorevoli alla salute pubblica legati alla cannabis citati in questo commento non sono il risultato di una strategia deliberata per sostituire la cannabis con gli oppioidi, ma piuttosto di cambiamenti involontari in situ nel comportamento dei pazienti derivanti dall’uso di cannabis. Questo suggerisce fortemente che un approccio più mirato e strategico alla sostituzione della cannabis con gli oppioidi potrebbe portare a risultati ancora più incoraggianti, e il Canada potrebbe essere particolarmente ben posizionato per implementare questi interventi proposti. Con un programma di lunga durata sulla cannabis medica regolamentato a livello federale che attualmente serve oltre 150.000 canadesi con il supporto di medici per la cannabis medica, e l’accesso a prodotti di qualità testata per la cannabis medica etichettati per il contenuto di THC e CBD, la sensibilizzazione e l’educazione dei professionisti della sanità a promuovere le tre opportunità di interventi a base di cannabis potrebbe essere realizzata molto rapidamente, e potrebbe quindi avere un impatto quasi immediato sull’uso di oppioidi.

Di interesse per quanto riguarda la valutazione e l’analisi di queste misure di politica pubblica, un certo numero di province hanno centralizzato il monitoraggio dell’erogazione di farmaci su prescrizione, per cui sarebbero disponibili dati dettagliati in tempo reale sull’uso di oppioidi su prescrizione per misurare l’impatto a livello di popolazione di questi interventi. Questi dati potrebbero essere abbinati a studi epidemiologici ben progettati per tracciare i tassi di sovradosaggio attraverso le chiamate dei primi soccorritori e i dati del pronto soccorso, così come studi di coorte osservazionali prospettici che confrontino i tassi di successo del trattamento con metadone/suboxone nella cannabis e nei non cannibali che usano la popolazione.

La ricerca osservazionale ed epidemiologica non sostituirà la necessità di studi clinici di alta qualità che esaminino l’impatto della cannabis sul dolore cronico, sull’uso di oppiacei e sulla qualità della vita. Studi clinici ben progettati continuano ad essere studi necessari per determinare il metodo d’uso più efficace (inalazione o ingestione orale), la composizione chimica ottimale (rapporti di THC e CBD e potenza complessiva), e il dosaggio associato per avere un impatto più efficace sull’uso di oppioidi in tutti e 3 gli interventi proposti. Tuttavia, il significativo impatto sulla salute pubblica dell’attuale crisi degli oppioidi merita una strategia di risposta rapida, e le normative federali canadesi sull’accesso alla cannabis per scopi medici e la fornitura associata di cannabis e di farmaci a base di cannabis consentirebbero una rapida attuazione in modo responsabile e riflessivo, informata dai programmi di farmacovigilanza e di valutazione dei risultati esistenti a livello regionale, provinciale e nazionale.

Conclusione

In alcune giurisdizioni esistono indubbiamente ostacoli burocratici, legali e ideologici a questi interventi. Tuttavia, è incoraggiante vedere il riconoscimento dei potenziali impatti della cannabis medica sull’uso di oppiacei da parte di organizzazioni tradizionalmente conservatrici come il National Institute on Drug Abuse (NIDA), che ha recentemente riconosciuto il crescente supporto scientifico per l’effetto di sostituzione sul suo sito web, notando che mentre “la ricerca sugli effetti della cannabis sull’uso di oppiacei nei pazienti affetti da dolore è limitata… i dati suggeriscono che il trattamento con cannabis medica può ridurre la dose di oppiacei necessaria per alleviare il dolore”.3

La cannabis da sola non pone fine al disturbo da uso di oppioidi e alle patologie e mortalità associate. Tuttavia, l’introduzione di oppioidi sempre più potenti come il fentanil e il carfentanil nel mercato delle droghe illecite e il conseguente aumento quotidiano delle overdose di oppioidi evidenzia la necessità immediata di strategie di intervento innovative a breve e lungo termine per aggiungere agli sforzi attuali come l’ORT, i programmi di mantenimento dell’eroina, i siti di consumo sorvegliati, la depenalizzazione dell’uso di sostanze, e una maggiore educazione e sensibilizzazione sui potenziali danni associati sia alla prescrizione che all’uso illecito di oppioidi. Il crescente corpus di ricerche a sostegno dell’uso medico della cannabis come coadiuvante o sostituto degli oppioidi crea una logica basata sull’evidenza per i governi, i fornitori di assistenza sanitaria e i ricercatori accademici per cercare l’immediata attuazione di interventi a base di cannabis nella crisi degli oppioidi a livello regionale e nazionale, e per valutare successivamente il loro potenziale impatto sulla salute pubblica e la sicurezza.

References

1. Rudd RA, Seth P, David F, Scholl L. Increases in Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths — United States, 2010–2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016; 65:1445-1452. DOI | PubMed
2. Hursh SR, Galuska CM, Winger G, Woods JH. The economics of drug abuse: a quantitative assessment of drug demand. Mol Interv. 2005; 5:20-28. DOI | PubMed
3. Morris RG, TenEyck M, Barnes JC, Kovandzic T V. The effect of medical marijuana laws on crime: Evidence from state panel data, 1990–2006. PLoS One. 2014;9:1–7.
4. Anderson DM, Rees DI, Sabia JJ. Medical Marijuana Laws and Suicides by Gender and Age. Am J Public Health. 2014; 104:2369-2376. DOI | PubMed
5. Anderson DM, Hansen B, Rees DI. Medical marijuana laws, traffic fatalities, and alcohol consumption. J Law Econ. 2013; 56:333-369. DOI
6. Santaella-Tenorio J, Mauro CM, Wall MM, Kim JH, Cerdá M, Keyes KM. US Traffic Fatalities, 1985–2014, and Their Relationship to Medical Marijuana Laws. Am J Public Health. 2017; 107:336-342. DOI | PubMed
7. Declues K, Perez S, Figueroa A. A 2-Year Study of Δ 9-tetrahydrocannabinol Concentrations in Drivers: Examining Driving and Field Sobriety Test Performance. J Forensic Sci. 2016; doi:10.1111/1556-4029.13168.
8. Bachhuber MA, Salone B, Cunningham CO, Barry CL. Medical Cannabis Laws and Opioid Analgesic Overdose Mortality in the United States, 1999–2010. JAMA Intern Med. 2014;(19104):1–6.
9. Bradford AC, Bradford WD. Medical marijuana laws reduce prescription medication use in medicare part d. Health Aff. 2016; 35:1230-1236. DOI
10. Boehnke KF, Litinas E, Clauw DJ, Arnold LM, Clauw DJ, Dunegan LJ. Medical Cannabis Use Is Associated With Decreased Opiate Medication Use in a Retrospective Cross-Sectional Survey of Patients With Chronic Pain. J Pain. 2016; 17:739-744. DOI | PubMed
11. Reiman A, Welty M, Solomon P. Cannabis as a Substitute for Opioid-Based Pain Medication: Patient Self-Report. Cannabis Cannabinoid Res. 2017; 2:160-166. DOI
12. Lucas P, Walsh Z. Medical cannabis access, use, and substitution for prescription opioids and other substances: A survey of authorized medical cannabis patients. Int J Drug Policy. 2017; 42:30-35. DOI | PubMed
13. . Accessed 14 Aug. 2017.Publisher Full Text
14. Abrams DI, Couey P, Shade SB, Kelly ME, Benowitz NL. Cannabinoid-opioid interaction in chronic pain. Clin Pharmacol Ther. 2011; 90:844-851. DOI | PubMed
15. . Accessed 10 May 2017.Publisher Full Text
16. . Accessed 10 May 2017.Publisher Full Text
17. . Accessed 10 May 2017.Publisher Full Text
18. . Accessed 10 May 2017.Publisher Full Text
19. . Accessed 10 May 2017.Publisher Full Text
20. Kolodny A, Courtwright DT, Hwang CS, Kreiner P, Eadie JL, Clark TW. The Prescription Opioid and Heroin Crisis: A Public Health Approach to an Epidemic of Addiction. Annu Rev Public Health. 2015; 36:559-574. DOI | PubMed
21. Nutt DJ, King LA, Phillips LD. Drug harms in the UK: A multicriteria decision analysis. Lancet. 2010; 376:1558-1565. DOI | PubMed
22. Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Ther Clin Risk Manag. 2008; 4:245-259. DOI | PubMed
23. Jensen B, Chen J, Furnish T, Wallace M. Medical Marijuana and Chronic Pain: a Review of Basic Science and Clinical Evidence. Curr Pain Headache Rep. 2015; 19:50. DOI | PubMed
24. Abrams DI, Jay CA, Shade SB, Vizoso H, Reda H, Press S. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: A randomized placebo-controlled trial. Neurology. 2007; 68:515-521. DOI | PubMed
25. Ware MA, Wang T, Shapiro S, Collet J-P. Cannabis for the Management of Pain: Assessment of Safety Study (COMPASS). J Pain. 2015; doi:10.1016/j.jpain.2015.07.014.
26. Ware MA, Wang T, Shapiro S, Robinson A, Ducruet T, Huynh T. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: A randomized controlled trial. CMAJ. 2010; 182:1-8. DOI
27. Walsh Z, Callaway R, Belle-Isle L, Capler R, Kay R, Lucas P. Cannabis for therapeutic purposes: Patient characteristics, access, and reasons for use. Int J Drug Policy. 2013; 24:511-516. DOI | PubMed
28. Cichewicz DL. Synergistic interactions between cannabinoid and opioid analgesics. Life Sci. 2004; 74:1317-1324. DOI | PubMed
29. Boehnke KF, Litinas E, Clauw DJ. Medical Cannabis Use Is Associated With Decreased Opiate Medication Use in a Retrospective Cross-Sectional Survey of Patients With Chronic Pain. J Pain. 2016; 17:739-744. DOI | PubMed
30. Lucas P, Walsh Z, Crosby K, Callaway R, Belle-Isle L, Kay R, et al. Substituting cannabis for prescription drugs, alcohol and other substances among medical cannabis patients: The impact of contextual factors. Drug Alcohol Rev. 2016;35(3):326–33. doi:10.1111/dar.12323.
31. Lucas P, Reiman A, Earleywine M, McGowan SK, Oleson M, Coward MP. Cannabis as a substitute for alcohol and other drugs: A dispensary-based survey of substitution effect in Canadian medical cannabis patients. Addict Res Theory. 2013; 21:435-442. DOI
32. Corroon J, Mischley L, Sexton M. Cannabis as a substitute for prescription drugs – a cross-sectional study. J Pain Res. 2017; 10:989-998. DOI | PubMed
33. Reiman AE. Self-efficacy, social support and service integration at medical cannabis facilities in the San Francisco Bay area of California. Health Soc Care Community. 2008; 16:31-41. DOI | PubMed
34. Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, Tashkin DP, Zhang ZF, Cozen W. Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: Results of a population-based case–control study. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2006; 15:1829-1834. DOI
35. Hazekamp A, Ware MA, Muller-Vahl K, Abrams D, Grotenhermen F. The medicinal use of cannabis and cannabinoids—An international cross-sectional survey on administration forms. J Psychoactive Drugs. 2013; 45:199-210. DOI | PubMed
36. Cuttler C, Mischley LK, Sexton M. Sex Differences in Cannabis Use and Effects: A Cross-Sectional Survey of Cannabis Users. Cannabis Cannabinoid Res. 2016; 1:166-175. DOI
37. Walsh Z, Gonzalez R, Crosby K, Thiessen M S, Carroll C, Bonn-Miller MO. Medical cannabis and mental health: A guided systematic review. Clin Psychol Rev. 2017; 51:15-29. DOI | PubMed
38. Smith PH, Homish GG, Collins RL, Giovino GA, White HR, Leonard KE. Couples’ marijuana use is inversely related to their intimate partner violence over the first 9 years of marriage. Psychol Addict Behav. 2014; 28:734-742. DOI | PubMed
39. Ren Y, Whittard J, Higuera-Matas A, Morris CV, Hurd YL. Cannabidiol, a nonpsychotropic component of cannabis, inhibits cue-induced heroin seeking and normalizes discrete mesolimbic neuronal disturbances. J Neurosci. 2009; 29:14764-14769. DOI | PubMed
40. Iffland K, Grotenhermen F. An Update on Safety and Side Effects of Cannabidiol: A Review of Clinical Data and Relevant Animal Studies. Cannabis Cannabinoid Res. 2017; 2:139-154. DOI
41. Raby WN, Carpenter KM, Rothenberg J, Brooks AC, Jiang H, Sullivan M. Intermittent marijuana use is associated with improved retention in naltrexone treatment for opiate-dependence. Am J Addict. 2009; 18:301-308. DOI | PubMed
42. Scavone JL, Sterling RC, Weinstein SP, Van Bockstaele EJ. Impact of cannabis use during stabilization on methadone maintenance treatment. Am J Addict. 2013; 22:344-351. DOI | PubMed
43. Elkader AK, Brands B, Callaghan R, Sproule BA. Exploring the relationship between perceived inter-dose opioid withdrawal and patient characteristics in methadone maintenance treatment. Drug Alcohol Depend. 2009; 105:209-214. DOI | PubMed