Salute e sviluppo all’età di 19-24 mesi di 19 bambini nati con la microcefalia e prove di laboratorio dell’infezione da virus Zika congenito durante il focolaio del virus Zika del 2015 – Brasile, 2017

Nel novembre 2015, il Ministero della Salute brasiliano (MOH) ha dichiarato l’epidemia di virus Zika un’emergenza sanitaria pubblica dopo l’aumento dei casi di microcefalia nella regione nord-orientale del Paese (1). Durante il periodo 2015-2016, 15 stati del Brasile con trasmissione del virus Zika confermata in laboratorio hanno riportato un aumento della prevalenza di microcefalia alla nascita (2,8 casi per 10.000 nati vivi), superando significativamente la prevalenza in quattro stati senza trasmissione confermata (0,6 per 10.000) (2). Anche se i bambini con microcefalia e prove di laboratorio di infezione da virus Zika sono stati descritti nella prima infanzia (3), la loro salute e il loro successivo sviluppo non sono stati ben caratterizzati, limitando la pianificazione per la cura e il sostegno di questi bambini e delle loro famiglie. Il MOH brasiliano, il Segretariato di Stato per la salute di Paraíba e il CDC hanno collaborato a un’indagine di follow-up sulla salute e lo sviluppo dei bambini del Brasile nord-orientale che sono stati segnalati alla sorveglianza nazionale con microcefalia alla nascita. Diciannove bambini affetti da microcefalia alla nascita e prove di laboratorio dell’infezione da virus Zika sono stati valutati attraverso valutazioni cliniche, colloqui con i caregiver e revisione delle cartelle cliniche. Al follow-up (età 19-24 mesi), la maggior parte di questi bambini ha avuto gravi problemi motori, disturbi convulsivi, anomalie dell’udito e della vista e difficoltà di sonno. I bambini con microcefalia e prove di laboratorio di infezione da virus Zika hanno gravi limitazioni funzionali e richiederanno cure specialistiche da parte di medici e caregiver man mano che invecchiano.

L’indagine Zika Outcomes and Development in Infants and Children (ZODIAC) ha cercato di compilare una descrizione completa della salute e dello sviluppo dei bambini di età superiore ai 12 mesi nati con la microcefalia e che hanno partecipato a un’indagine caso-controllo del 2016. L’indagine caso-controllo ha valutato l’associazione dell’infezione da virus Zika e della microcefalia tra i bambini di età compresa tra 1 e 7 mesi che vivono nello stato di Paraíba. I bambini e i loro assistenti sono stati valutati da team multidisciplinari in due cliniche statali a Campina Grande e João Pessoa (macroregioni 1 e 2) nello stato di Paraíba nel periodo agosto-ottobre 2017. Questo rapporto descrive un sottocampione di 19 bambini, di età compresa tra i 19 e i 24 mesi, che hanno partecipato allo ZODIAC e sono nati con microcefalia e con prove di laboratorio di infezione da virus Zika.

Tutti i bambini dell’indagine ZODIAC sono nati dal 1° ottobre 2015 al 31 gennaio 2016 e sono stati segnalati al Registro de Eventos de Saúde Pública (RESP)-Microcefalias, il registro nazionale brasiliano delle microcefalias. Affinché i neonati possano essere ammessi all’indagine di controllo del 2016, le loro madri devono aver risieduto nello stato di Paraíba per almeno l’80% della gravidanza. Per l’indagine ZODIAC, la microcefalia è stata definita come circonferenza cranica al di sotto del terzo percentile per l’età gestazionale e il sesso, secondo gli standard INTERGROWTH 21st (4). Le misurazioni successive sono riportate in deviazioni standard (SD) per meglio caratterizzare le carenze di crescita (5). La prova di laboratorio dell’infezione da virus Zika è stata definita come un test positivo per l’immunoglobulina M (IgM) del virus Zika e anticorpi neutralizzanti specifici del virus o un test positivo per anticorpi neutralizzanti specifici del virus Zika in un campione di neonato (6). I campioni sono stati ottenuti all’età di 1-7 mesi nell’indagine di controllo del caso del 2016 e si è supposto che qualsiasi prova di infezione fosse di origine prenatale. I risultati dei test prenatali e neonatali per escludere altre infezioni congenite erano disponibili per alcuni neonati e le loro madri.

I dati ZODIAC sono stati raccolti attraverso valutazioni cliniche, colloqui con i caregiver e revisione delle cartelle cliniche. I medici autorizzati hanno eseguito esami di crescita, esami oftalmologici e fisici e una valutazione neurologica. I medici sono stati formati per utilizzare l’esame neurologico infantile Hammersmith (HINE), un esame neurologico standardizzato, per valutare la funzione neuromotoria e le risposte visive e uditive (7). Gli intervistatori formati hanno somministrato strumenti di screening e di valutazione all’assistente primario (di solito la madre) per quanto riguarda la salute e lo sviluppo del bambino, compreso uno screener per le crisi epilettiche (8), i questionari sulle età e le tappe (ASQ-3),* e i questionari socio-emozionali sulle età e le tappe (ASQ:SE).^† I dati sono stati acquisiti in REDCap, un’applicazione web sicura.

Le famiglie di 278 bambini precedentemente studiati che risiedevano nel bacino di utenza dell’indagine ZODIAC erano eleggibili per l’inclusione; 122 bambini sono stati iscritti, tra cui 19 che avevano un’età <24 mesi e che avevano sia microcefalia alla nascita che prove di laboratorio di infezione da virus Zika. Tra i 19 bambini, 11 avevano un campione di sangue risultato positivo agli anticorpi IgM specifici del virus Zika e agli anticorpi neutralizzanti contro il virus Zika, mentre 8 avevano solo anticorpi neutralizzanti contro il virus Zika. Tra gli otto con soli anticorpi neutralizzanti, sette avevano almeno un test per altre infezioni congenite; uno aveva un risultato positivo agli anticorpi dell’immunoglobulina G (IgG) del Toxoplasma e uno aveva risultati positivi al virus della rosolia e al citomegalovirus IgG. Entrambi avevano risultati negativi agli anticorpi IgM per queste infezioni; il primo aveva risultati di imaging cerebrale coerenti con l’infezione congenita da virus Zika e il secondo non aveva alcuna registrazione di imaging.

L’età mediana alla valutazione di follow-up era di 22 mesi (range = 19-24 mesi); 10 erano maschi e nove erano femmine. Al momento della valutazione, 15 bambini (sette maschi e otto femmine) avevano una circonferenza cranica di oltre 3 SD al di sotto della media per l’età e il sesso(Tabella 1)(Tabella 2). Quattro bambini hanno avuto un aumento della circonferenza cranica per l’età a partire dalla nascita: tre maschi avevano una circonferenza cranica entro 1 SD al di sotto della media e una femmina aveva una circonferenza cranica entro 1 SD al di sopra della media. Tredici bambini (sei maschi e sette femmine) avevano misure di lunghezza 1-3 SD al di sotto della media e 13 bambini (sei maschi e sette femmine) avevano misure di peso da 1 a >3 SD al di sotto della media per la loro età e il loro sesso.

Undici bambini sono risultati positivi per le crisi non febbrili, indicando un possibile disturbo convulsivo(Tabella 2)(Tabella 3). I caregiver hanno riferito che otto bambini sono stati precedentemente ricoverati in ospedale, di cui sei per bronchiti/pneumonia, e che 10 bambini avevano frequenti difficoltà a dormire e nove avevano difficoltà a mangiare o a deglutire. Tredici bambini hanno avuto una risposta alterata agli stimoli uditivi. Quattro bambini hanno avuto anomalie della retina e 11 hanno avuto una risposta alterata agli stimoli visivi. Quindici bambini non hanno superato il questionario dell’intervallo di età ASQ-3 progettato per un bambino di 6 mesi. Quindici bambini avevano un punteggio globale inferiore a 40 sul HINE, che indicava una grave compromissione motoria, tra cui 14 che avevano risultati coerenti con la paralisi cerebrale (7). I risultati includono difficoltà di alimentazione, difficoltà di sonno, gravi problemi motori, anomalie della vista e dell’udito e crisi epilettiche che tendono a coesistere. Tutti i bambini hanno avuto almeno uno di questi esiti, 12 hanno avuto da tre a cinque di questi esiti e due hanno avuto tutti e sei gli esiti. Quattro bambini (il numero 16, 17, 18 e 19)(Tabella 2) hanno avuto una crescita e uno sviluppo tipici al momento del follow-up e potrebbero essere stati classificati in modo errato alla nascita.

Discussione

A settembre 2017, 2.986 neonati con microcefalia in Brasile sono stati segnalati a RESP e 2.959 casi sono stati monitorati (9). I bambini affetti da microcefalia associata al virus Zika devono affrontare sfide mediche e funzionali che abbracciano molte aree di sviluppo. I rapporti precedenti hanno stabilito una linea di base di risultati di cattiva salute alla nascita, tra cui gravi anomalie cerebrali e oftalmologiche, e altre gravi anomalie del sistema nervoso centrale (3). Questo rapporto amplia i risultati iniziali dimostrando che i risultati specifici, come una grave compromissione motoria e una ridotta risposta visiva e uditiva agli stimoli, colpiscono la maggior parte dei bambini con evidenza di infezione da virus Zika congenita e microcefalia e diventano più evidenti man mano che questi bambini invecchiano. Circa tre quarti dei bambini piccoli affetti da infezione da virus Zika in questa analisi hanno avuto almeno tre dei risultati specificati che si sono verificati insieme. Molti dei risultati iniziali identificati alla nascita rimangono presenti all’età di 19-24 mesi, e questi bambini sono molto indietro nel raggiungimento di traguardi di sviluppo adeguati all’età, il che indica la necessità di un follow-up e di un sostegno a lungo termine.

I risultati di questo rapporto sono soggetti ad almeno quattro limitazioni. In primo luogo, sebbene a tutti i bambini affetti da microcefalia reclutati nell’indagine di controllo del 2016 da aree selezionate dello stato di Paraíba sia stata offerta l’iscrizione all’indagine ZODIAC, non tutte le famiglie hanno scelto di partecipare. Di conseguenza, i risultati potrebbero non essere rappresentativi di tutti i bambini con microcefalia associata a infezione da virus Zika congenita. In secondo luogo, errori nella misurazione della circonferenza cranica alla nascita e nel trasferimento passivo degli anticorpi materni potrebbero aver portato a un’errata identificazione e potrebbero spiegare le osservazioni divergenti per i quattro bambini che mostrano uno sviluppo più tipico. Inoltre, alcuni dei risultati della valutazione dei genitori, come quelli dello screener delle crisi epilettiche, non sono stati verificati dal punto di vista medico. Infine, l’età dei neonati nell’indagine di controllo del caso originale variava da 1 a 7 mesi al momento della raccolta del sangue, ed è possibile che i risultati di laboratorio per alcuni neonati riflettessero un’esposizione postnatale, piuttosto che prenatale.

Questo rapporto fornisce informazioni sulle sfide che i bambini con una grave sindrome da virus Zika congenita; questi bambini avranno bisogno di cure specialistiche da parte di medici e caregivers man mano che invecchiano. Questi risultati consentono di anticipare i bisogni dei servizi medici e sociali dei bambini affetti e delle loro famiglie, compresi i servizi di intervento precoce, e di pianificare le risorse per sostenere queste famiglie nell’assistenza sanitaria e nelle comunità in Brasile, negli Stati Uniti e in altri Paesi. I bambini con disabilità legate all’infezione congenita da virus Zika avranno bisogno di cure multidisciplinari da parte di vari sottospecialisti pediatrici (10). Il follow-up a lungo termine e la misurazione della progressione dello sviluppo dei bambini affetti dal virus Zika possono informare i servizi di intervento e le sotto-specialità necessarie per fornire un’assistenza ottimale a questi bambini.

Cosa si sa già su questo argomento?

L’infezione da virus Zika congenito è stata collegata all’aumento dei tassi di microcefalia e a un modello unico di difetti alla nascita tra i neonati. Sebbene i bambini affetti da microcefalia e le prove di laboratorio dell’infezione da virus Zika siano stati descritti nella prima infanzia, la salute e lo sviluppo successivo nei bambini piccoli non sono stati ben caratterizzati, limitando la pianificazione della cura di questi bambini.

Che cosa viene aggiunto da questo rapporto?

La crescita e lo sviluppo di 19 bambini, di età compresa tra i 19 e i 24 mesi, con prove di laboratorio dell’infezione da virus Zika sono stati accuratamente valutati. Tutti i bambini hanno avuto almeno un esito negativo, tra cui problemi di alimentazione, difficoltà di sonno, gravi problemi motori, anomalie della vista e dell’udito e convulsioni, e questi esiti tendevano a coesistere.

Quali sono le implicazioni per la pratica sanitaria pubblica?

I bambini affetti da microcefalia e le prove di laboratorio dell’infezione da virus Zika devono affrontare sfide mediche e funzionali che abbracciano molte aree di sviluppo, alcune delle quali diventano più evidenti man mano che i bambini invecchiano. Continueranno a richiedere cure specialistiche da parte di medici e caregiver. Questi dati consentono di anticipare le esigenze dei servizi medici e sociali dei bambini e delle famiglie colpite, come i servizi di intervento precoce, e di pianificare le risorse per sostenere queste famiglie in contesti sanitari e comunitari.

References

1. Pan American Health Organization. 2016. Publisher Full Text
2. Increase in reported prevalence of microcephaly in infants born to women living in areas with confirmed Zika virus transmission during the first trimester of pregnancy—Brazil, 2015.. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016; 65:242-7. DOI | PubMed
3. Characterizing the pattern of anomalies in congenital Zika syndrome for pediatric clinicians.. JAMA Pediatr. 2017; 171:288-95. DOI | PubMed
4. 2017. Publisher Full Text
5. World Health Organization.Publisher Full Text
6. Standardization of immunoglobulin M capture enzyme-linked immunosorbent assays for routine diagnosis of arboviral infections.. J Clin Microbiol. 2000; 38:1823-6. PubMed
7. Use of the Hammersmith Infant Neurological Examination in infants with cerebral palsy: a critical review of the literature.. Dev Med Child Neurol. 2016; 58:240-5. DOI | PubMed
8. A novel parent questionnaire for the detection of seizures in children.. Pediatr Neurol. 2016; 54:64-69.e1. DOI | PubMed
9. Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde. 2017. Publisher Full Text
10. Update: interim guidance for the diagnosis, evaluation, and management of infants with possible congenital Zika virus infection—United States, October 2017.. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017; 66:1089-99. DOI | PubMed