Stime provvisorie del 2016-17 Efficacia del vaccino contro l’influenza stagionale – Stati Uniti, febbraio 2017

Negli Stati Uniti, la vaccinazione annuale contro l’influenza stagionale è raccomandata per tutte le persone di età ≥6 mesi (1). Ogni stagione influenzale dal 2004-05, il CDC ha stimato l’efficacia del vaccino antinfluenzale stagionale per la prevenzione delle malattie respiratorie acute (ARI) associate all’influenza, curate dal punto di vista medico. Questo rapporto utilizza i dati, al 4 febbraio 2017, di 3.144 bambini e adulti iscritti alla U.S. Influenza Vaccine Effectiveness Network (U.S. Flu VE Network) nel periodo 28 novembre 2016 – 4 febbraio 2017, per stimare un’efficacia provvisoria corretta del vaccino antinfluenzale stagionale per prevenire l’infezione da virus influenzale confermata in laboratorio associata a ARI medicalmente assistita. Durante questo periodo, l’efficacia globale del vaccino (VE) (regolata in base al sito di studio, alla fascia d’età, al sesso, alla razza/etnia, alla salute generale autovalutata e ai giorni dall’inizio della malattia all’arruolamento) contro l’infezione da virus dell’influenza A e B associata all’ARI medicalmente frequentata è stata del 48% (intervallo di confidenza del 95% [CI] = 37%-57%). La maggior parte delle infezioni influenzali sono state causate da virus A (H3N2). Il VE è stato stimato al 43% (CI = 29%-54%) contro la malattia causata dal virus dell’influenza A (H3N2) e al 73% (CI = 54%-84%) contro il virus dell’influenza B. Queste stime provvisorie VE indicano che la vaccinazione antinfluenzale ha ridotto di quasi la metà il rischio di visite mediche ambulatoriali. Poiché l’attività dell’influenza rimane elevata (2), il CDC e il Comitato consultivo sulle pratiche di vaccinazione raccomandano che gli sforzi annuali per la vaccinazione antinfluenzale continuino finché i virus influenzali sono in circolazione (1). La vaccinazione con i vaccini antinfluenzali 2016-17 ridurrà il numero di infezioni con la maggior parte dei virus influenzali attualmente in circolazione. Le persone di età ≥6 mesi che non sono ancora state vaccinate in questa stagione dovrebbero essere vaccinate il prima possibile.

I metodi utilizzati dalla U.S. Flu VE Network sono stati pubblicati in precedenza (3). In cinque sedi di studio, sono stati arruolati pazienti di età ≥6 mesi in cerca di cure mediche ambulatoriali per un ARI con tosse, entro 7 giorni dall’inizio della malattia. * L ‘arruolamento dello studio è iniziato dopo che sono stati identificati ≥1 casi di influenza confermati in laboratorio attraverso la sorveglianza locale per ≥2 settimane consecutive. I pazienti erano idonei all’arruolamento se 1) avevano un’età ≥6 mesi il 1° settembre 2016, e quindi erano idonei alla vaccinazione; 2) avevano segnalato un ARI con tosse e insorgenza ≤7 giorni prima; e 3) non erano stati trattati con farmaci antivirali contro l’influenza (per esempio, oseltamivir) durante questa malattia. Dopo aver ottenuto il consenso informato dei pazienti o dei genitori/tutori per i loro figli, i partecipanti o i loro delegati sono stati intervistati per raccogliere dati demografici, lo stato di salute generale e attuale, i sintomi e lo stato di vaccinazione antinfluenzale 2016-17. Sono stati raccolti campioni respiratori da ogni paziente utilizzando tamponi nasali e orofaringei, che sono stati collocati insieme in un unico crioviale con mezzo di trasporto virale. Sono stati raccolti solo tamponi nasali per pazienti di età inferiore ai 2 anni. I campioni sono stati testati presso i laboratori della U.S. Flu VE Network utilizzando il protocollo di trascrizione inversa in tempo reale di CDC – reazione a catena della polimerasi (rRT-PCR) per il rilevamento e l’identificazione dei virus influenzali. I partecipanti (compresi i bambini di età inferiore ai 9 anni che richiedono 2 dosi di vaccino durante la prima stagione di vaccinazione) sono stati considerati vaccinati se hanno ricevuto una dose ≥1 di qualsiasi vaccino antinfluenzale stagionale ≥14 giorni prima dell’inizio della malattia, secondo le cartelle cliniche e i registri (presso il sito del Wisconsin), le cartelle cliniche e l’autodenuncia (presso i siti del Texas e di Washington), o solo l’autodenuncia (presso i siti del Michigan e della Pennsylvania). Il VE è stato stimato al 100% x (1 – odds ratio).^† Le stime sono state corrette per il sito di studio, la fascia d’età, il sesso, la razza/etnia, lo stato di salute generale e il numero di giorni dall’inizio della malattia all’iscrizione, utilizzando la regressione logistica. Le stime provvisorie VE per la stagione 2016-17 si sono basate sui pazienti arruolati fino al 4 febbraio 2017.

Tra i 3.144 bambini e adulti con ARI arruolati nei cinque siti di studio dal 28 novembre 2016 al 4 febbraio 2017, 744 (24%) sono risultati positivi al virus dell’influenza mediante rRT-PCR; 656 (88%) di questi virus erano influenza A e 90 (12%) erano virus B (Tabella 1). Tra i 606 virus A dell’influenza sottotipizzati, 595 (98%) erano virus A (H3N2). La percentuale di pazienti affetti da influenza variava in base al sito di studio, al sesso, al gruppo di età, alla razza/etnia e all’intervallo dall’inizio della malattia all’arruolamento(Tabella 1). La percentuale di vaccinati variava dal 46% al 61% tra i vari siti e variava in base al sesso, al gruppo di età e all’intervallo dall’inizio della malattia all’arruolamento.

La percentuale di pazienti ARI vaccinati con il vaccino antinfluenzale stagionale 2016-17 è stata del 45% tra i pazienti affetti da influenza, rispetto al 55% dei partecipanti negativi all’influenza (Tabella 2). Dopo l’adattamento per il sito di studio, la fascia d’età, il sesso, la razza/etnia, la salute generale autovalutata e il numero di giorni dall’inizio della malattia all’arruolamento, il VE contro l’ARI a causa dell’influenza è stato del 48% (CI = 37%-57%). VE per tutte le età era del 43% (CI = 29%-54%) contro l’ARI a causa dell’infezione da virus A (H3N2) e del 73% (CI = 54%-84%) contro l’infezione da virus B dell’influenza. Le stime dei punti VE contro la malattia correlata all’H3N2 variano a seconda della fascia d’età; una protezione statisticamente significativa è stata trovata contro la malattia correlata all’H3N2 tra i bambini di età compresa tra 6 mesi e 8 anni (VE = 53%; CI = 16%-74%) e gli adulti di età compresa tra i 50 e i 64 anni (VE = 50%; CI = 23%-67%), mentre la protezione in altre fasce d’età non ha raggiunto la significatività statistica.

Al 10 febbraio 2017, un totale di 13 virus dell’influenza A (H3N2) provenienti dai partecipanti alla U.S. Flu VE Network erano stati caratterizzati da CDC; 11 (85%) appartenevano al gruppo genetico 3C.2a o al gruppo correlato 3C.2a1, e tutti quelli caratterizzati antigenicamente erano simili al virus di riferimento che rappresenta la componente del vaccino 2016-17 A (H3N2).

Discussione

Le stime provvisorie sull’efficacia del vaccino antinfluenzale per la stagione 2016-17 indicano che la vaccinazione ha ridotto di circa la metà il rischio di visite mediche associate all’influenza. L’attività influenzale continuerà probabilmente per diverse altre settimane negli Stati Uniti e gli sforzi di vaccinazione dovrebbero continuare finché i virus influenzali saranno in circolazione. Le persone di età ≥6 mesi che non hanno ancora ricevuto il vaccino antinfluenzale 2016-17 dovrebbero essere vaccinate il prima possibile.^§ Al 3 febbraio 2017, circa 145 milioni di dosi di vaccino antinfluenzale sono state distribuite negli Stati Uniti per la stagione 2016-17.

Le stime provvisorie di VE indicano un miglioramento della protezione durante la stagione influenzale 2016-17 contro il virus predominante dell’influenza A (H3N2) appartenente al gruppo genetico 3C.2a, che è emerso all’inizio del 2014 ed è stato predominante negli Stati Uniti durante la stagione influenzale 2014-2015. Durante il 2014-15, questi virus dell’influenza A (H3N2) 3C.2a erano antigenicamente diversi dalla componente vaccinale raccomandata del vaccino A (H3N2) e ciò ha portato a una bassa (1%) efficacia del vaccino contro la malattia causata dai virus dell’influenza A (H3N2) 3C.2a (4). La bassa efficacia dei vaccini 2014-15 ha probabilmente contribuito ad alti tassi di ospedalizzazione associati all’influenza in quella stagione, specialmente tra gli adulti di età ≥65 anni. Al contrario, i tassi di ricoveri ospedalieri associati all’influenza osservati finora sono stati sostanzialmente inferiori durante la stagione 2016-17 (2). La sorveglianza virologica indica che la maggior parte dei virus dell’influenza A (H3N2) raccolti dai laboratori statunitensi durante la stagione 2016-17 rimangono antigenicamente simili al virus di riferimento propagato da cellule A/Hong Kong/4801/2014, appartenente al gruppo genetico 3C.2a, che è la componente raccomandata dell’influenza A (H3N2) del vaccino 2016-17 dell’emisfero settentrionale.

Dalla pandemia di influenza A (H1N1) del 2009, le stime VE per i virus A (H3N2) sono state inferiori alle stime VE per i virus A (H1N1) e B dell’influenza. Le stime provvisorie di VE contro la malattia causata dai virus dell’influenza A (H3N2) durante la stagione influenzale 2016-17 sono simili alle stime di VE degli Stati Uniti contro la malattia A (H3N2) durante le stagioni 2011-12 e 2012-13 (VE = 39%) (5,6). Inoltre, una meta-analisi degli studi di VE utilizzando il disegno di prova negativo condotto dal 2007-08 fino alle stagioni influenzali 2014-15 ha riportato una stima di VE in pool contro la malattia A (H3N2) correlata ad A (H3N2) del 33% (CI = 26%-39%), rispetto al 61% (CI = 57%-65%) contro l’influenza A (H1N1)pdm09 e al 54% (CI = 46%-61%) contro la malattia legata al virus dell’influenza B (7). Questi risultati riflettono le proprietà uniche dei virus A (H3N2) che pongono sfide particolari. I virus dell’influenza A (H3N2) subiscono cambiamenti genetici più frequenti ed estesi rispetto ai virus dell’influenza A (H1N1) e dell’influenza B, e richiedono aggiornamenti più frequenti dei componenti del virus del vaccino A (H3N2) per mantenere l’attività contro i ceppi circolanti in evoluzione. Inoltre, i virus A (H3N2) continuano a subire cambiamenti nella loro specificità recettore-binding specificity, che potrebbe portare a cambiamenti genetici durante la crescita delle uova. La maggior parte dei vaccini antinfluenzali sono prodotti utilizzando processi di produzione basati sulle uova. Questi cambiamenti genetici (chiamati cambiamenti adattati all’uovo) alterano le proprietà antigeniche dei virus candidati al vaccino (CVV) man mano che vengono coltivati nelle uova e potenzialmente durante il processo di produzione del vaccino (8). Le modifiche apportate alle uova potrebbero contribuire alla minore efficacia del vaccino rispetto ai virus A (H3N2) rispetto ai virus A (H1N1) e B. Sono in corso sforzi per migliorare l’efficacia del vaccino antinfluenzale contro i virus A (H3N2) nello sviluppo e nella produzione di CVV.

Al 10 febbraio 2017, l’attività dell’influenza è rimasta elevata a livello nazionale ed è stata diffusa nella maggior parte degli Stati Uniti. Durante le ultime stagioni di prevalenza del virus A (H3N2), le persone di età ≥65 anni e i bambini piccoli hanno registrato tassi più elevati di malattie gravi e di ospedalizzazione associata all’influenza rispetto ad altre fasce d’età. Con un’efficacia del vaccino del 48%, alcune persone vaccinate saranno infettate dall’influenza. I medici dovrebbero mantenere un alto indice di sospetto di infezione da influenza tra le persone con malattie respiratorie acute mentre l’attività influenzale è in corso, specialmente tra gli adulti più anziani. Un trattamento antivirale precoce può ridurre la gravità e le complicazioni della malattia associata all’influenza (9). Il trattamento antivirale precoce è raccomandato per le persone con sospetta influenza con malattia grave o progressiva (ad esempio, persone ricoverate in ospedale) e per le persone ad alto rischio di complicazioni da influenza, come i bambini di età <2 anni, gli adulti di età ≥65 anni e le persone con condizioni di salute sottostanti,^¶ anche se la malattia è meno grave. I farmaci antivirali devono essere utilizzati come raccomandato per il trattamento in pazienti con sospetta influenza, indipendentemente dallo stato di vaccinazione. La decisione di iniziare il trattamento antivirale non deve essere ritardata in attesa della conferma di laboratorio dell’influenza e non deve dipendere da saggi insensibili, come i test diagnostici rapidi dell’influenza.

I risultati di questo rapporto sono soggetti ad almeno quattro limitazioni. In primo luogo, lo stato di vaccinazione comprendeva l’autodenuncia in quattro dei cinque siti. Le stime di fine stagione VE basate sulla documentazione aggiornata dello stato di vaccinazione potrebbero differire dalle stime provvisorie. In secondo luogo, le informazioni provenienti dalle cartelle cliniche e dai registri delle vaccinazioni sono necessarie per valutare la VE per tipo di vaccino e per la vaccinazione completa rispetto ai bambini parzialmente vaccinati (i bambini di età inferiore ai 9 anni richiedono 2 dosi di vaccino durante la loro prima stagione di vaccinazione), così come per valutare gli effetti della vaccinazione della stagione precedente e i tempi della vaccinazione; è prevista un’analisi di fine stagione della VE per tipo di vaccino e gli effetti della vaccinazione parziale o della stagione precedente. In terzo luogo, il disegno di uno studio osservazionale ha un maggiore potenziale di confusione e di distorsione rispetto agli studi clinici randomizzati. Tuttavia, il disegno del test negativo è ampiamente utilizzato negli studi di VE ed è stato utilizzato dalla U.S. Flu VE Network per stimare il VE per le ultime stagioni influenzali. Infine, le piccole dimensioni del campione in alcune fasce d’età hanno portato ad ampi intervalli di confidenza, e le stime di fine stagione dei VE potrebbero cambiare con la disponibilità di ulteriori dati sui pazienti o se c’è un cambiamento nella circolazione dei virus a fine stagione. È anche importante notare che le stime di VE in questo rapporto si limitano alla prevenzione delle visite mediche ambulatoriali, piuttosto che agli esiti di malattie più gravi, come il ricovero ospedaliero o la morte; i dati degli studi che misurano il VE rispetto agli esiti più gravi saranno disponibili in un secondo momento.

La vaccinazione annuale contro i virus dell’influenza in circolazione rimane la migliore strategia per prevenire la malattia da influenza. All’inizio di novembre 2016, solo il 37% dei bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni, il 37% degli adulti di età compresa tra 18 e 64 anni e il 57% degli adulti di età ≥65 anni aveva ricevuto il vaccino antinfluenzale in questa stagione (10). Tra le donne in gravidanza, le prime stime per il 2016-17 indicavano che solo il 47% era stato vaccinato all’inizio di novembre 2016 (10). Oltre agli sforzi di vaccinazione in corso, i farmaci antivirali continuano ad essere un importante complemento al trattamento e al controllo dell’influenza e dovrebbero essere utilizzati come raccomandato, indipendentemente dallo stato di vaccinazione del paziente.

References

1. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices—United States, 2016–17 influenza season.. MMWR Recomm Rep. 2016; 65(No. RR-5)DOI
2. CDC. 2017. Publisher Full Text
3. 2014–2015 influenza vaccine effectiveness in the United States by vaccine type.. Clin Infect Dis. 2016; 63:1564-73. DOI | PubMed
4. Enhanced genetic characterization of influenza A(H3N2) viruses and vaccine effectiveness by genetic group, 2014–2015.. J Infect Dis. 2016; 214:1010-9. DOI | PubMed
5. Influenza vaccine effectiveness in the 2011–2012 season: protection against each circulating virus and the effect of prior vaccination on estimates.. Clin Infect Dis. 2014; 58:319-27. DOI | PubMed
6. Influenza vaccine effectiveness in the United States during 2012–2013: variable protection by age and virus type.. J Infect Dis. 2015; 211:1529-40. DOI | PubMed
7. Variable influenza vaccine effectiveness by subtype: a systematic review and meta-analysis of test-negative design studies.. Lancet Infect Dis. 2016; 16:942-51. DOI | PubMed
8. WHO recommendations for the viruses used in the 2013–2014 Northern Hemisphere influenza vaccine: epidemiology, antigenic and genetic characteristics of influenza A(H1N1)pdm09, A(H3N2) and B influenza viruses collected from October 2012 to January 2013.. Vaccine. 2014; 32:4713-25. DOI | PubMed
9. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza—recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).. MMWR Recomm Rep. 2011; 60(No. RR-1)PubMed
10. CDC. 2016. Publisher Full Text