Strategie di trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna basate sul rischio cardiovascolare rispetto alla pressione sanguigna: Una meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti

Introduzione

Le linee guida della pratica clinica per il trattamento dell’ipertensione hanno tradizionalmente fatto affidamento principalmente sui livelli di pressione sanguigna per guidare l’uso dei farmaci per l’abbassamento della pressione[1- 4]. Tuttavia, i singoli livelli dei fattori di rischio, come la pressione arteriosa, catturano il rischio in modo incompleto. Inoltre, i farmaci per l’abbassamento della pressione arteriosa forniscono una riduzione del rischio relativo abbastanza consistente in una gamma di livelli di pressione arteriosa, portando a grandi variazioni nel beneficio assoluto del trattamento della pressione arteriosa osservato tra gli individui[5-7].

In contrasto con le linee guida sull’ipertensione, le linee guida sul trattamento del colesterolo si sono allontanate dai livelli dei singoli fattori di rischio per guidare il trattamento e sostengono invece la valutazione del rischio delle malattie cardiovascolari assolute multivariabili (CVD) per guidare il processo decisionale del trattamento[8- 10]. Gli aggiornamenti di alcune linee guida sul colesterolo si sono spinti ancora più in là, eliminando del tutto gli obiettivi in materia di colesterolo e identificando soglie di rischio CVD per guidare le discussioni clinico-paziente sul rischio di inizio della statina nella prevenzione primaria [8,10].

Recentemente, un’analisi della Collaborazione dei Trialisti per il trattamento dell’abbassamento della pressione sanguigna (BPLTTC) ha dimostrato analoghe riduzioni del rischio relativo dei farmaci per l’abbassamento della pressione sanguigna in una serie di strati di rischio previsti, con corrispondenti maggiori riduzioni del rischio assoluto in quelli con un rischio previsto più elevato [11]. Questi risultati forniscono un supporto al ruolo della valutazione del rischio CVD nel guidare le decisioni di trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna. Sebbene gli studi di simulazione abbiano modellato i benefici di una strategia di rischio CVD per il trattamento dell’abbassamento della pressione sanguigna rispetto alle tradizionali linee guida sull’ipertensione[12,13], ad oggi non c’è stato un confronto diretto delle due strategie utilizzando i dati degli studi clinici con gli eventi di esito effettivo. Tale evidenza è necessaria per spostare nella pratica clinica le strategie di trattamento basate sul rischio di CVD.

I dati dei singoli partecipanti agli studi clinici della BPLTTC forniscono un’opportunità ideale per confrontare queste due strategie di trattamento attraverso una serie di possibili soglie di trattamento in un gruppo di individui che sono stati assegnati in modo casuale alla terapia per l’abbassamento della pressione sanguigna in un contesto di studio clinico. In questo studio, abbiamo cercato di confrontare i risultati utilizzando una strategia di trattamento basata sul rischio CVD previsto (strategia di rischio CVD) con una basata sul livello di pressione sanguigna sistolica (SBP) (strategia SBP).

Metodi

Questa analisi ha seguito un protocollo prestabilito che è stato presentato al comitato direttivo del BPLTTC nell’aprile 2013.

Ammissibilità di prova e confronti

Questa meta-analisi include i dati dei singoli partecipanti della BPLTTC dal 1995 al 2013. Le prove erano ammissibili a questa analisi se soddisfacevano i criteri di inclusione originali per le panoramiche della Collaborazione e facevano parte del sottoinsieme delle prove che assegnavano casualmente i partecipanti a un farmaco per l’abbassamento della pressione sanguigna o a un placebo o a un regime di trattamento con farmaci per la pressione sanguigna più intensivo rispetto a quello meno intensivo[14]. Agli studi ammissibili è stato anche richiesto di avere un minimo di 1.000 anni di follow-up pianificato per ogni gruppo randomizzato e di non aver presentato i loro risultati principali prima che il protocollo di Collaborazione fosse finalizzato nel luglio 1995[14]. Per questa analisi abbiamo analizzato i dati di tutti gli studi ammissibili che hanno fornito informazioni sufficienti per consentire una stima del rischio assoluto di CVD.

Abbiamo incluso i seguenti trattamenti a confronto: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) contro placebo; calcio-antagonisti contro placebo; diuretici contro placebo; e regimi di abbassamento della pressione sanguigna più intensivi contro meno intensivi (indipendentemente dalla classe di farmaci). Abbiamo combinato questi confronti per massimizzare la potenza statistica, poiché le analisi precedenti hanno dimostrato che la maggior parte degli effetti del trattamento dipendeva dalla quantità di riduzione della pressione sanguigna ottenuta con pochi effetti specifici dei farmaci[15].

Risultati

Abbiamo analizzato i risultati predefiniti nel protocollo originale BPLTTC[14]. Il nostro risultato primario è stato il totale dei principali eventi CVD, definiti come un insieme di ictus (ictus non fatale o morte per malattia cerebrovascolare), malattia coronarica (infarto miocardico non fatale o morte per malattia coronarica, compresa la morte improvvisa), insufficienza cardiaca (che causa la morte o il ricovero in ospedale), o morte per CVD.

Stima del rischio cardiovascolare

Abbiamo utilizzato un modello multivariabile Weibull precedentemente sviluppato in questo set di dati dai gruppi placebo. Questo modello utilizza l’età, il sesso, l’indice di massa corporea, la pressione sanguigna sistolica e diastolica (DBP), il precedente trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna, lo stato di fumo, lo stato di diabete mellito e l’anamnesi di CVD per stimare il rischio di CVD a 5 anni. I dettagli della derivazione e della convalida di questo modello sono stati pubblicati in precedenza[11].

Eventi cardiovascolari evitati con il trattamento

Per stimare il numero di eventi CVD evitati dalle strategie di rischio CVD e SBP, abbiamo classificato tutti i partecipanti idonei in base ai livelli decrescenti di rischio CVD di base e poi ai livelli decrescenti di SBP di base. Successivamente, abbiamo considerato una potenziale soglia di trattamento per ogni percentile di rischio CVD o SBP osservato nel set di dati. Per ogni strategia, abbiamo ipotizzato che tutti i partecipanti con un livello superiore a una determinata soglia sarebbero stati trattati e tutti quelli al di sotto non sarebbero stati trattati. Abbiamo poi notato il numero di persone al di sopra della soglia (“N trattato”) e Kaplan-Meier ha stimato i rischi a 5 anni nei gruppi di controllo al di sopra della soglia (“rischio a 5 anni non trattato”) ad ogni percentile per ogni strategia di trattamento. Nel sottogruppo dei partecipanti al di sopra della soglia, abbiamo calcolato la riduzione del rischio relativo della terapia per l’abbassamento della pressione sanguigna. A tale scopo, abbiamo utilizzato un approccio di meta-analisi a un passo, adattando i modelli di Weibull con fragilità condivisa per ogni studio, preservando così la struttura randomizzata degli studi[16]. Per stimare il rischio tra i trattati (“rischio trattato 5-y”), abbiamo applicato i rapporti di rischio ottenuti al rischio Kaplan-Meier 5-y tra i partecipanti al gruppo di controllo al di sopra della soglia utilizzando la seguente formula: rischio trattato 5-y = 1 – exp(rapporto di rischio * ln(1 – rischio 5-y non trattato)). Abbiamo poi applicato questa formula al numero totale di persone al di sopra della soglia per calcolare il numero di eventi evitati con 5 y di trattamento: eventi evitati = n trattati * (rischio 5-y non trattato – rischio 5-y trattato)).

Il numero di eventi evitati è stato presentato graficamente rispetto al numero e alla percentuale di persone trattate. Abbiamo poi calcolato le aree sotto le curve per stimare l’efficacia del trattamento (cioè il numero di eventi evitati per persona trattata) per ogni strategia, dove un’area maggiore riflette più eventi evitati per persona trattata. Le aree sono state calcolate come integrali utilizzando la regola trapezoidale e sono state espresse come rapporto tra l’area ottenuta e l’area massima possibile (numero massimo di eventi cardiovascolari evitati moltiplicato per il numero massimo di persone trattate); trattamento dato a caso alla metà del campione senza considerare le soglie di trattamento corrispondenti a un’area di 0,5. Per generare intervalli di confidenza (CI) abbiamo utilizzato stime di bootstrap corrette al 95% da 10.000 ripetizioni per generare intervalli di confidenza (CI). Abbiamo anche calcolato i numeri necessari per trattare per 5 y per evitare 1 evento cardiovascolare come 1/(numero di eventi evitati/numero di persone trattate per 5 y) ad ogni soglia per ogni strategia di trattamento.

Analisi secondarie

Abbiamo valutato i risultati attesi di ogni strategia di trattamento in sottogruppi basati sulla presenza o meno di precedenti trattamenti per l’abbassamento della pressione sanguigna, diabete mellito e CVD prevalente. L’equazione del rischio è stata ben calibrata in tutti i sottogruppi(S1 Fig). In una meta-analisi a 2 stadi che combina stime in coppie complementari di sottogruppi, l’eterogeneità dei risultati tra i sottogruppi è stata valutata utilizzando I2 con corrispondenti IC al 95%. Per determinare se eventuali differenze negli eventi cardiovascolari evitati erano correlate a differenze nell’entità della riduzione dell’SBP, abbiamo quantificato la riduzione media osservata dell’SBP con il trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna utilizzando un modello lineare generalizzato a effetti misti con il partecipante come unità di analisi e un’intercettazione casuale per lo studio. Utilizzando queste stime, abbiamo standardizzato i rapporti di rischio per ogni soglia e per ogni strategia di trattamento ad una riduzione di SBP di 5 mmHg. Dato il forte effetto dell’età sul rischio CVD previsto a 5 anni, abbiamo eseguito un’analisi di sensibilità confrontando la strategia di rischio CVD e la strategia SBP con una strategia di trattamento basata sull’età. Per la strategia basata sull’età, abbiamo classificato tutti i partecipanti idonei in base ai livelli di età decrescenti in modo simile a quanto è stato fatto per la SBP di base nella strategia SBP. Infine, in un sottocampione senza precedenti CVD, abbiamo effettuato un’analisi di sensibilità utilizzando l’equazione del rischio CVD totale di Framingham[17]. Abbiamo ricalibrato l’equazione pubblicata in base ai tassi di sopravvivenza osservati e ai livelli dei fattori di rischio (medie e proporzioni) nel set di dati BPLTTC, sostituendo l’indice di massa corporea quando negli studi mancavano i valori lipidici.

Abbiamo utilizzato la versione 14 di Stata (Stata Corporation, College Station, TX, Stati Uniti d’America) per tutte le analisi.

Risultati

Caratteristiche di base

Abbiamo incluso nella nostra analisi 11 studi composti da 47.872 partecipanti (35.671 partecipanti senza CVD prevalente)(alcuni studi erano fattoriali o comprendevano più di due gruppi)(S5 Fig)[18- 28]. Le caratteristiche di base dei partecipanti sono mostrate nella Tabella 1. Le differenze sistoliche e DBP medie tra il trattamento attivo/più intenso rispetto al placebo/meno intenso sono state di 5,7/3,2 mmHg (95% di IC 5,5-6,0 mmHg e 3,0-3,3 mmHg, rispettivamente). Le caratteristiche di base e la riduzione della pressione arteriosa ottenuta per prova sono incluse nella Tabella 2 e nella Tabella S1.

Eventi cardiovascolari evitati con il trattamento

Ci sono stati 3.566 (7,5%) partecipanti che hanno sperimentato un evento CVD incidente durante un follow-up mediano di 4,0 anni (IQR 1.0, S2 Table). Abbiamo stimato il numero di eventi CVD evitati oltre 5 anni per persona trattata secondo una strategia di rischio CVD rispetto a una strategia SBP(fig. 1). La strategia di rischio CVD comporterebbe un numero maggiore di eventi evitati per persona trattata rispetto alla strategia SBP. Analogamente, per un determinato numero di eventi cardiovascolari evitati, una quota minore del campione viene trattata secondo una strategia di rischio CVD rispetto alla strategia SBP. Le aree sotto la curva che confrontano le due strategie di trattamento nell’intera gamma di possibili soglie per il rischio CVD e SBP hanno dimostrato che, in media, un numero maggiore di eventi CVD verrebbe evitato per un determinato numero di persone trattate con la strategia di rischio CVD rispetto alla strategia SBP (area sotto la curva 0,71 [95% CI 0,70-0,72] per la strategia di rischio CVD contro 0,54 [95% CI 0,53-0,55] per la strategia SBP) (fig. 1).

Fig. 1.Effetti del rischio CVD e delle strategie di trattamento SBP sul numero assoluto di eventi cardiovascolari evitati nell’arco di 5 anni.Eventi cardiovascolari attesi evitati oltre 5 anni di trattamento in funzione del numero di persone e della percentuale di campioni trattati con una strategia di rischio CVD (in verde) e una strategia SBP (in rosso). I numeri associati a ciascuna curva rappresentano il livello di rischio CVD specifico (percentuale di rischio CVD a 5 anni) o SBP (mmHg) alla soglia di trattamento. Le aree sotto la curva sono espresse come rapporto tra l’area ottenuta e l’area massima possibile (numero massimo di eventi cardiovascolari evitati moltiplicato per il numero massimo di partecipanti trattati), con una correzione di polarizzazione del 95% degli IC bootstrap da 10.000 ripetizioni tra parentesi. Le aree più grandi rappresentano più eventi evitati per persona trattata. IC, intervallo di confidenza, CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Il numero necessario per trattare per 5 y per prevenire 1 evento CVD era inferiore con la strategia di rischio CVD su un’ampia gamma di soglie fino alla sovrapposizione con la strategia SBP all’80esimo percentile di trattamento(Fig 2). Pertanto, la strategia di rischio CVD era superiore alla strategia SBP in termini di identificazione delle persone con il più alto beneficio terapeutico assoluto su un’ampia gamma di soglie di trattamento plausibili.

Fig. 2.Numeri necessari per il trattamento per 5 y per evitare 1 evento cardiovascolare secondo le strategie di trattamento del rischio CVD e SBP.Fig. 3. Numeri necessari per il trattamento per 5 y per evitare 1 evento cardiovascolare in funzione del numero di persone e della percentuale di campione trattato secondo una strategia di rischio CVD (in verde) e una strategia SBP (in rosso). I numeri associati a ciascuna curva rappresentano il livello di rischio CVD specifico (percentuale di rischio CVD a 5 anni) o SBP (mmHg) alla soglia di trattamento. CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Più specificamente, abbiamo selezionato tre soglie di trattamento SBP comunemente proposte per il confronto diretto con la strategia di rischio CVD (Tabelle 3 e 4). Rispetto al trattamento con una soglia di SBP di 150 mmHg, una soglia di rischio CVD richiederebbe il trattamento del 29% (95% CI 26%-31%) in meno di individui per prevenire lo stesso numero di eventi CVD (Tabella 3). In alternativa, potrebbe prevenire il 16% (95% CI 14%-18%) di eventi CVD in più per lo stesso numero di persone trattate (Tabella 4). Analogamente, rispetto a una soglia di SBP di 160 mmHg, l’utilizzo di una soglia di rischio CVD richiederebbe un trattamento del 35% (95% CI 50%-24%) in meno di persone per prevenire lo stesso numero di eventi CVD, oppure potrebbe prevenire il 38% (95% CI 29%-40%) più eventi CVD per lo stesso numero di persone trattate. I risultati a una soglia SBP di 140 mmHg erano imprecisi a causa della natura dei nostri confronti. A questa soglia, la strategia di rischio CVD impedirebbe il 3% (95% CI 1,5%-5%) di eventi CVD in più per lo stesso numero di persone trattate e richiederebbe il 3,8% in meno (dal 12,5% in meno al 7,2% in più) di persone da trattare per lo stesso numero di eventi evitati, sebbene questo risultato non sia statisticamente significativo.

Fig. 1.Effetti del rischio CVD e delle strategie di trattamento della SBP sul numero assoluto di eventi cardiovascolari evitati nell’arco di 5 anni.Eventi cardiovascolari previsti evitati oltre 5 anni di trattamento in funzione del numero di persone e della percentuale di campioni trattati con una strategia di rischio CVD (in verde) e una strategia SBP (in rosso). I numeri associati a ciascuna curva rappresentano il livello di rischio CVD specifico (percentuale di rischio CVD a 5 anni) o SBP (mmHg) alla soglia di trattamento. Le aree sotto la curva sono espresse come rapporto tra l’area ottenuta e l’area massima possibile (numero massimo di eventi cardiovascolari evitati moltiplicato per il numero massimo di partecipanti trattati), con una correzione di polarizzazione del 95% degli IC bootstrap da 10.000 ripetizioni tra parentesi. Le aree più grandi rappresentano più eventi evitati per persona trattata. IC, intervallo di confidenza, CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Fig. 2.Numeri necessari per il trattamento per 5 anni per evitare 1 evento cardiovascolare secondo il rischio di CVD e le strategie di trattamento della SBP.Fig. 3. Numeri necessari per il trattamento per 5 y per evitare 1 evento cardiovascolare in funzione del numero di persone e della proporzione del campione trattato secondo una strategia di rischio CVD (in verde) e una strategia SBP (in rosso). I numeri associati a ciascuna curva rappresentano il livello di rischio CVD specifico (percentuale di rischio CVD a 5 anni) o SBP (mmHg) alla soglia di trattamento. CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Analisi secondarie

I risultati sono stati simili in sottogruppi con e senza l’uso di farmaci per abbassare la pressione sanguigna, senza diabete mellito e senza CVD prevalente(Fig 3). Per le persone con diabete mellito di base, la strategia di rischio CVD non è apparsa superiore, mentre per quelle con CVD precedente, la strategia SBP è apparsa migliore(Fig 3).

Fig 3.Fig. 3. Prestazioni delle strategie di trattamento del rischio CVD e SBP nei sottogruppi definiti al baseline.Le stime rappresentano differenze nelle aree sotto la curva tra il rischio CVD e le strategie di trattamento SBP per il numero di eventi cardiovascolari evitati per persona trattata in ogni sottogruppo, definito al baseline. Gli IC di bootstrap con correzione della distorsione del 95% a partire da 10.000 ripetizioni tra parentesi. L’eterogeneità per il set di dati determinato per le meta-analisi di due strati complementari alla volta è stata valutata utilizzando I2 e corrispondenti IC al 95%. BP, pressione sanguigna; CI, intervallo di confidenza, CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Le riduzioni medie ottenute di SBP e le riduzioni del rischio relativo osservate sia per la strategia SBP che per la strategia di rischio CVD sono risultate simili in tutta la gamma di possibili soglie di rischio CVD e SBP(Fig 4 e Fig 5).

Fig 4.Riduzione dell’SBP raggiunta secondo la strategia di rischio CVD e la strategia di trattamento dell’SBP.Riduzione dell’SBP raggiunta in funzione del numero di persone e della proporzione del campione trattato con una strategia di rischio CVD (in verde) e una strategia SBP (in rosso). I numeri associati a ciascuna curva rappresentano il livello di rischio CVD specifico (percentuale 5-y di rischio CVD) o SBP (mmHg) alla soglia di trattamento. CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Fig. 5.Riduzione del rischio relativo mediante il trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna, secondo le strategie di trattamento del rischio CVD e SBP.Rapporti di rischio dei principali eventi cardiovascolari mediante il trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna, in funzione del numero di persone e della proporzione del campione trattato con una strategia di rischio CVD (in verde) e una strategia SBP (in rosso). I numeri associati a ciascuna curva rappresentano il livello di rischio CVD specifico (percentuale 5-y di rischio CVD) o SBP (mmHg) alla soglia di trattamento. Rapporti di rischio determinati da persone al di sopra di ogni soglia di trattamento. CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

I risultati sono stati simili per le analisi standardizzate a una riduzione dell’SBP di 5 mmHg(S2 Fig e S3 Fig), ma le differenze sono state minori. Inoltre, le analisi che confrontano le due strategie di trattamento con una strategia di trattamento basata sull’età hanno confermato che la strategia di rischio CVD è rimasta superiore in termini di eventi evitati per persona trattata rispetto alla strategia SBP (differenza nelle aree sotto le curve 0,17 [95% CI 0,15-0,19]) e alla strategia basata sull’età (differenza nelle aree sotto le curve 0,13 [95% CI 0,09-0,14]) (S4 Fig).

Per le analisi con l’equazione del rischio CVD totale di Framingham si eviterebbe un numero maggiore di eventi CVD per un determinato numero di persone trattate con la strategia del rischio CVD rispetto alla strategia SBP (area sotto la curva 0,66 [95% CI 0,65-0,72] per la strategia del rischio CVD contro 0,59 [95% CI 0,57-0,61] per la strategia SBP), anche se le differenze sono state inferiori rispetto alle analisi con l’equazione di previsione del rischio derivata internamente.

Fig. 3.Fig. 3. Performance delle strategie di trattamento del rischio CVD e SBP nei sottogruppi definiti al baseline.Le stime rappresentano differenze nelle aree sotto la curva tra il rischio CVD e le strategie di trattamento SBP per il numero di eventi cardiovascolari evitati per persona trattata in ogni sottogruppo, definito al baseline. Gli IC di bootstrap con correzione della distorsione del 95% a partire da 10.000 ripetizioni tra parentesi. L’eterogeneità per il set di dati determinato per le meta-analisi di due strati complementari alla volta è stata valutata utilizzando I2 e corrispondenti IC al 95%. BP, pressione sanguigna; CI, intervallo di confidenza, CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Fig. 4.Raggiunta la riduzione dell’SBP secondo il rischio di CVD e le strategie di trattamento dell’SBP.Riduzione dell’SBP raggiunta in funzione del numero di persone e della proporzione del campione trattato con una strategia di rischio CVD (in verde) e una strategia SBP (in rosso). I numeri associati a ciascuna curva rappresentano il livello di rischio CVD specifico (percentuale 5-y di rischio CVD) o SBP (mmHg) alla soglia di trattamento. CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Fig. 5.Riduzione del rischio relativo mediante il trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna, secondo le strategie di trattamento del rischio CVD e SBP.Rapporti di rischio dei principali eventi cardiovascolari mediante il trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna, in funzione del numero di persone e della proporzione del campione trattato con una strategia di rischio CVD (in verde) e una strategia SBP (in rosso). I numeri associati a ciascuna curva rappresentano il livello di rischio CVD specifico (percentuale 5-y di rischio CVD) o SBP (mmHg) alla soglia di trattamento. Rapporti di rischio determinati da persone al di sopra di ogni soglia di trattamento. CVD, malattie cardiovascolari; SBP, pressione sanguigna sistolica.

Discussione

Questa analisi di quasi 50.000 persone studiate in studi clinici ha dimostrato che una strategia di trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna basata sul rischio previsto di CVD potrebbe prevenire più eventi per lo stesso numero di persone trattate rispetto a una strategia basata sui livelli di SBP. Il beneficio della strategia di rischio CVD è stato particolarmente evidente a soglie di SBP più elevate e per le persone senza CVD prevalente o diabete mellito.

La superiorità della strategia di rischio CVD rispetto alla strategia SBP si spiega con le recenti lezioni dell’epidemiologia della pressione sanguigna. In primo luogo, il relativo beneficio terapeutico derivante dai farmaci per l’abbassamento della pressione sanguigna è abbastanza coerente tra i diversi livelli di pressione sanguigna, compresi i livelli non ipertensivi[6,7]. In secondo luogo, il rischio assoluto di un individuo a un dato livello di pressione sanguigna può variare anche di 20 volte in base alla presenza di altri fattori di rischio vascolari come l’età, il sesso, la dislipidemia e il diabete mellito[5,29]. In terzo luogo, una precedente meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti alla BPLTTC ha dimostrato che il beneficio relativo del trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna è simile in tutti gli strati di rischio e che, quindi, il beneficio assoluto del trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna è maggiore in quelli a rischio più elevato[11]. Pertanto, la prevista riduzione del rischio assoluto ottenuta con il trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna è meglio determinata dalla combinazione di fattori di rischio che contribuiscono al rischio di CVD piuttosto che da un livello di pressione sanguigna isolato. Nel presente studio, abbiamo quantificato i benefici di tale strategia basata sul rischio e determinato quali gruppi di pazienti potrebbero godere di tali benefici.

In precedenza sono stati effettuati confronti indiretti tra le strategie di trattamento del rischio CVD e SBP utilizzando coorti osservazionali ed effetti terapeutici modellati. Queste analisi suggeriscono che le strategie di trattamento basate sul rischio assoluto potrebbero prevenire un maggior numero di eventi cardiovascolari, risparmiare un maggior numero di anni di vita corretti per la qualità, utilizzare meno farmaci e ridurre i costi complessivi rispetto al trattamento basato sul livello di pressione sanguigna[12,13,30,31]. I nostri risultati confermano, quantificano ed estendono questi risultati in un ampio gruppo di persone che hanno effettivamente ricevuto farmaci per l’abbassamento della pressione sanguigna in studi clinici randomizzati su un’ampia gamma di livelli di rischio CVD e SBP.

Va notato che si tratta di uno studio a prova di principio. I risultati delle due strategie, in base alla progettazione, sembreranno convergere alle estremità superiore e inferiore del rischio CVD e delle distribuzioni di SBP che sono determinate dalla composizione di questo campione e i risultati alle estremità delle distribuzioni sono incerti. Pertanto, sebbene i risultati del presente studio illustrino il principio secondo cui una strategia di rischio CVD supera una strategia SBP su un’ampia gamma di SBP e di rischi CVD, sono necessari ulteriori studi che chiariscano le differenze tra queste due strategie alle estremità inferiori della pressione sanguigna e le distribuzioni di rischio CVD, soprattutto perché si tratta di valori che vengono presi in considerazione quando si discutono le soglie per l’intervento terapeutico. Lo studio Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) e lo studio Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3) forniscono dati che completano le nostre analisi e supportano questi risultati[32,33]. Nello SPRINT, la riduzione della pressione sanguigna in un gruppo ad alto rischio (tasso di eventi annuale del 2,2%/a) al di sotto dei target convenzionali ha portato a una riduzione del 25% degli eventi cardiovascolari e a una riduzione del 27% dei decessi totali[32]. Al contrario, HOPE-3 non ha dimostrato un beneficio cardiovascolare dalla riduzione della pressione sanguigna in un gruppo a basso rischio (tasso di eventi annuale dello 0,8%/a) in cui la maggior parte dei partecipanti aveva un SBP al di sotto degli obiettivi convenzionali[33].

Nelle analisi dei sottogruppi, non abbiamo trovato alcuna prova di un beneficio per una strategia di rischio CVD rispetto alla strategia SBP nei pazienti con diabete mellito o CVD esistenti. Ciò può riflettere il fatto che in questi gruppi è già stato rilevato un “rischio elevato”, indipendentemente dalla stima del rischio CVD previsto. Inoltre, la performance relativamente più debole della previsione del rischio di CVD tra le persone con CVD esistente potrebbe anche essere spiegata da fenomeni come la distorsione dell’evento indice[34] o le osservazioni che le conseguenze di un evento cardiovascolare sono spesso più forti predittori di un evento successivo rispetto ai tradizionali fattori di rischio[35- 37]. Dato lo stato di rischio più uniformemente elevato delle persone con prevalenza di CVD o diabete mellito, una strategia “treat-all” può essere migliore di un trattamento selettivo basato sul rischio di CVD previsto o sul livello di pressione sanguigna. Pertanto, l’utilizzo del rischio di CVD previsto per guidare le decisioni di trattamento può essere più adatto nella prevenzione primaria per le persone senza diabete mellito o CVD, dove i rischi di base e i benefici attesi dal trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna sono più eterogenei. Questo studio, pertanto, fornisce una guida clinica per le decisioni terapeutiche in un ampio segmento della popolazione generale.

Implicazioni cliniche

I nostri risultati supportano l’uso della valutazione del rischio assoluto nel guidare le decisioni di trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna. Sebbene il trattamento basato sul rischio sia stato una pietra angolare della gestione del colesterolo[9,10], le linee guida per il trattamento della pressione sanguigna come quelle degli Stati Uniti hanno storicamente enfatizzato le soglie e gli obiettivi della pressione sanguigna[1,38]. Il presente studio mette in discussione questo paradigma ed evidenzia invece i meriti dell’utilizzo del rischio di CVD previsto per guidare l’intensità dell’abbassamento della pressione sanguigna con i farmaci, un quadro recentemente abbracciato dalle linee guida sull’ipertensione arteriosa dell’American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) 2017 [39]. La limitata esperienza di sperimentazione con il trattamento dell’SBP al di sotto dei 120 mmHg limita necessariamente la portata di una strategia di trattamento interamente basata sul rischio. Ciononostante, i nostri risultati sostengono il principio che le decisioni di trattamento basate sul rischio assoluto di CVD rispetto alla sola pressione sanguigna sono superiori per identificare le persone con i maggiori benefici attesi dal trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna, specialmente nella prevenzione primaria. Questa valutazione può costituire la base per una discussione clinica-paziente condivisa per contestualizzare i benefici attesi e i danni del trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna con valori e preferenze individuali per personalizzare le decisioni di trattamento.

Punti di forza e limitazioni

Un punto di forza fondamentale di questa analisi è l’utilizzo di un set di dati di alta qualità di persone che sono state effettivamente trattate con farmaci per l’abbassamento della pressione sanguigna nell’ambito di uno studio clinico randomizzato con un rigoroso follow-up e con esiti giudiziari(S5 Fig). Inoltre, il nostro calcolo delle riduzioni del rischio relativo del trattamento per l’abbassamento della pressione sanguigna ad ogni potenziale soglia conserva la struttura randomizzata degli studi e massimizza le informazioni all’interno di questo dataset. Ci sono, tuttavia, importanti limitazioni da riconoscere in questa analisi. In primo luogo, la maggior parte dei partecipanti allo studio era ipertesa alla linea di base, riceveva una terapia di base per l’abbassamento della pressione sanguigna e aveva un rischio di CVD stimato di 5 anni superiore al 5%. Pertanto, la maggior parte della differenza tra le due strategie è stata osservata tra i partecipanti con SBP da 150 a 170 mmHg o rischio di CVD a 5 anni dal 7,5% al 15%. Pertanto, non siamo stati in grado di rilevare una differenza tra le due strategie di trattamento a un livello di rischio CVD a 5 anni inferiore al 5% o a una soglia di SBP di 140 mmHg. L’incapacità di questo metodo di fornire informazioni alle estremità del rischio e delle distribuzioni della pressione sanguigna motiva gli studi futuri in altri campioni che includono individui con pressione sanguigna o rischio inferiore. In secondo luogo, gli studi sono stati di durata relativamente breve e, pertanto, questi risultati non tengono conto dei potenziali benefici (o danni) a lungo termine della gestione sostenuta della pressione sanguigna nel corso della vita[40]. In terzo luogo, l’utilità di una strategia di rischio CVD dipende dalle prestazioni dell’algoritmo di previsione utilizzato. Per questo studio, abbiamo scelto un algoritmo di previsione precedentemente convalidato, derivato internamente, per ottimizzare le prestazioni del modello. Pertanto, questi risultati hanno un’elevata validità interna, ma una validità esterna sconosciuta. Per tenere conto di questa limitazione, abbiamo effettuato analisi di sensibilità utilizzando l’equazione del rischio CVD totale di Framingham. I risultati, sebbene qualitativamente simili, avevano un’area inferiore sotto la curva, suggerendo una performance peggiore della strategia di rischio CVD utilizzando un algoritmo di previsione di derivazione esterna. Va notato che modificando l’equazione di rischio utilizzata per prevedere i rischi a 10 anziché a 5 anni si otterrebbe la stessa classifica dei partecipanti e quindi gli stessi risultati relativi. Infine, si tratta di un’analisi post-hoc di dati provenienti da studi clinici che avevano obiettivi e criteri di ingresso diversi e con risultati numerici guidati dalla composizione del campione di studio. Pertanto, la validazione prospettica in un nuovo studio sarebbe il modo ideale per confermare i nostri risultati, ma dato l’elevato numero di partecipanti richiesto, è improbabile che uno studio di questo tipo venga eseguito. Nonostante questi limiti, questi risultati dovrebbero servire come prova di principio dei meriti relativi di una strategia di trattamento della pressione sanguigna a rischio CVD in un set di dati di alta qualità di persone trattate con farmaci per l’abbassamento della pressione sanguigna.

Conclusione

In conclusione, questa analisi dei dati dei singoli partecipanti alla sperimentazione per l’abbassamento della pressione sanguigna sostiene il principio che una strategia di trattamento basata sul rischio di CVD previsto, rispetto a quella basata sui livelli di SBP, porterebbe alla prevenzione di un maggior numero di eventi cardiovascolari per lo stesso numero di persone trattate attraverso un’ampia gamma di potenziali soglie di trattamento. Questi risultati supportano l’uso della valutazione del rischio cardiovascolare per guidare il processo decisionale del trattamento per l’abbassamento della pressione arteriosa in individui a rischio da moderato ad alto rischio, specialmente in contesti di prevenzione primaria.

Informazioni di supporto

References

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