Tendenze nella prevalenza della malattia HIV avanzata all’iscrizione alla terapia antiretrovirale – 10 Paesi, 2004-2015

Il monitoraggio della prevalenza della malattia da virus dell’immunodeficienza umana avanzata (HIV) (cioè, conteggio delle cellule T CD4+ <200 cellule/μ L)tra le persone che iniziano la terapia antiretrovirale (ART) è importante per comprendere i risultati del programma ART, informare la strategia di prevenzione dell’HIV e prevedere la necessità di terapie aggiuntive.*^,†,§ Per valutare l’andamento della prevalenza della malattia avanzata all’inizio dell’ART in 10 paesi ad alto carico di lavoro nel periodo 2004-2015, sono stati analizzati i record di 694.138 iscritti all’ART di età ≥15 anni da 797 strutture ART. La disponibilità di sistemi nazionali di cartelle cliniche elettroniche ha consentito una valutazione aggiornata delle tendenze ad Haiti (2004-2015), Mozambico (2004-2014) e Namibia (2004-2012), dove la prevalenza della malattia avanzata all’inizio dell’ART è scesa rispettivamente dal 75% al 34% (p<0,001), dal 73% al 37% (p<0,001) e dall’80% al 41% (p<0,001). Nel periodo 2004-2011 sono stati osservati cali significativi nella prevalenza della malattia avanzata in Nigeria, Swaziland, Uganda, Vietnam e Zimbabwe. Gli incoraggianti cali di prevalenza della malattia avanzata all’iscrizione all’ART sono probabilmente dovuti all’aumento dei servizi di test e trattamento e alle linee guida di ammissibilità all’ART che incoraggiano l’inizio dell’ART in precedenza. Tuttavia, nel 2015, circa un terzo dei nuovi pazienti che hanno iniziato l’arruolamento con l’ART con malattia HIV in stadio avanzato. Per ridurre la prevalenza della malattia avanzata all’inizio dell’ART, è necessaria l’adozione delle linee guida e delle strategie dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomandate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per facilitare i test e il trattamento precoce dell’HIV, al fine di ridurre la mortalità legata all’HIV e l’incidenza dell’HIV.

Sono stati inclusi i dati di 10 paesi che hanno richiesto e ricevuto supporto per le valutazioni del programma ART attraverso il CDC e hanno accettato di partecipare all’analisi. Sono stati utilizzati tre approcci al campionamento e all’analisi(Tabella 1). Ad Haiti, Mozambico e Namibia, dove vengono impiegati grandi sistemi di monitoraggio elettronico centralizzato dei pazienti ART, sono stati analizzati tutti i dati disponibili per il periodo 2004-2015. In ciascuno di questi paesi, il 77%-100% di tutti i pazienti sottoposti ad ART e il 67%-100% di tutte le strutture ART sono stati acquisiti nel sistema elettronico. In Nigeria, Swaziland, Vietnam e Zimbabwe sono stati selezionati campioni rappresentativi a livello nazionale delle strutture ART, con una probabilità di selezione proporzionale alle dimensioni della struttura. In Tanzania, Uganda e Zambia, gli investigatori hanno selezionato le strutture sanitarie in modo mirato per rappresentare la gamma di strutture ART in ogni Paese e garantire che lo studio rimanesse fattibile. Tra le sette indagini basate su campioni, in ogni struttura selezionata è stato creato un campione di pazienti ART idonei allo studio e per selezionare il campione di cartelle è stato utilizzato un semplice campionamento casuale. I criteri di ammissibilità comprendevano l’avvio di ART ≥6 mesi prima dell’estrazione dei dati, nel periodo 2004-2015, e all’età ≥15 anni. I dati sono stati estratti dai record ART su moduli di astrazione standardizzati da personale di studio formato. A causa delle variazioni nei tempi di raccolta dei dati retrospettivi per i 10 studi(Tabella 1), gli anni di calendario di inizio di ART inclusi nell’analisi variavano da paese a paese.

Il conteggio delle cellule T CD4+ (CD4) misurato nei 6 mesi precedenti l’inizio di ART e più vicino alla data di inizio di ART è stato considerato il CD4 di base. Per ciascuno dei 10 paesi e per ogni anno di calendario, le percentuali di pazienti adulti con CD4 <100, <200 e <350 cellule/μ L sono descritte con percentuali e intervalli di confidenza del 95% per il disegno dell’indagine. I modelli di regressione logistica bivariata che rappresentano il disegno dell’indagine sono stati utilizzati per valutare la significatività statistica delle variazioni delle percentuali nel corso degli anni di calendario, con il test del likelihood ratio utilizzato per valutare lo scostamento dal trend lineare nel tempo. Sono state descritte le tendenze nel tempo della linea mediana di base CD4 all’avvio di ART, e per valutare la significatività statistica dei cambiamenti è stato utilizzato un modello di regressione lineare, che tiene conto della progettazione dell’indagine.

In 10 paesi, sono state analizzate 694.138 cartelle cliniche di pazienti adulti sottoposti ad ART da 797 strutture ART(Tabella 1). La percentuale complessiva di nuovi iscritti ad ART nel periodo 2004-2015 con il CD4 di base mancante variava dal 9% in Swaziland al 53% in Zimbabwe. Nei tre Paesi che hanno fornito dati più recenti sulla cartella clinica elettronica nazionale, la prevalenza di malattie avanzate all’inizio dell’ART è scesa dal 73% al 37% nel periodo 2004-2014 in Mozambico, dall’80% al 41% nel periodo 2004-2012 in Namibia e dal 75% al 34% nel periodo 2004-2015 ad Haiti (tabella 2) (dati supplementari; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/45821). Inoltre, negli stessi periodi, la prevalenza di CD4 <100/μ Lè scesa dal 39% al 18% in Mozambico, dal 39% al 16% in Namibia e dal 49% al 20% ad Haiti. Anche la prevalenza di CD4 <350/μ L all’inizio di ART è diminuita nel tempo in tutti e tre i paesi. Negli stessi periodi, sono stati osservati aumenti significativi del conteggio mediano dei CD4 all’inizio di ART in Mozambico (da 128/μ La 261/μ L;p<0,001), in Namibia (da 125/μ L a 230/μL; p<0,001), e ad Haiti (da 103/μ L a 297/μ L;p<0,001)(Figura).

FIGURA.Tendenze nella conta mediana delle cellule T CD4+ all’inizio della terapia antiretrovirale (ART) – 10 paesi, 2004-2015

Nei sette Paesi con dati meno recenti, sono stati osservati cali statisticamente significativi della prevalenza della malattia avanzata in cinque Paesi(Tabella 2). La prevalenza della malattia avanzata all’inizio dell’ART è scesa dal 72% al 54% in Swaziland (2004-2010), dall’84% al 75% in Zimbabwe (2007-2009), dall’89% al 60% in Uganda (2004-2009), dal 68% al 53% in Nigeria (2004-2011) e dal 91% all’80% in Vietnam (2005-2009) (tabella 2) (dato supplementare; https://stacks.cdc.gov/view/cdc/45821). Negli stessi periodi in Swaziland, Uganda e Vietnam, sono stati osservati aumenti statisticamente significativi della mediana CD4 da 143/μ La 184/μ L (p<0,001), da 89/μ L a 170/μL (p<0,001) e da 22/μ L a 92/μ L (p= 0,014),rispettivamente (Figura).

Discussione

Questa analisi di 694.138 cartelle cliniche di 10 paesi a basso e medio reddito (LMIC), contribuisce a diversi risultati rilevanti per i programmi ART in ambienti con risorse limitate. I cali osservati nella prevalenza della malattia avanzata all’inizio dell’ART in otto paesi e l’aumento del CD4 mediano di base all’inizio dell’ART in sei paesi sono probabilmente dovuti all’aumento dell’accesso al test e al trattamento dell’HIV (ad esempio, un numero crescente di strutture che forniscono servizi di test e trattamento), e alle linee guida di ammissibilità all’ART sempre più inclusive (1). Nonostante questi incoraggianti progressi, tuttavia, negli ultimi anni una percentuale significativa di iscritti all’ART ha iniziato l’ART con una malattia in stadio avanzato. Ad Haiti, che ha fornito i dati più recenti sugli iscritti ad ART per questa analisi (2015), e che storicamente ha avuto un CD4 mediano superiore alla media all’inizio di ART rispetto ad altri LMIC(Tabella 2) (2,3), la percentuale di iscritti ad ART con CD4 <200/μ Lera del 34% nel 2015. Analogamente, in Mozambico nel 2014, il 37% dei pazienti ha iniziato l’ART con malattia avanzata. Sebbene i dati recenti dei 10 Paesi siano limitati, questi dati e i dati di una recente meta-analisi, che ha riportato un conteggio medio di CD4 all’inizio dell’ART per 27 LMIC nel 2011-2013 di 186 cellule/μ L(3), suggeriscono che almeno un terzo dei pazienti affetti da ART in LMIC ha iniziato l’ART con malattia avanzata nel 2015. Per ridurre la prevalenza della malattia avanzata all’inizio della terapia con ART nella LMIC, è necessaria un’attenzione continua alle strategie programmatiche che facilitano i test HIV precedenti e il collegamento con le cure, oltre all’adozione delle linee guida raccomandate dall’OMS per l’ammissibilità universale all’ART (“trattare tutti”) per le persone che vivono con l’HIV (3), che stabiliscono che tutti i pazienti diventano idonei all’ART il giorno della diagnosi di HIV, indipendentemente dal conteggio dei CD4 alla diagnosi di HIV. L’ART precoce per tutte le persone che vivono con l’HIV potrebbe migliorare i risultati del programma ART e l’impatto della prevenzione dell’HIV (4,5). Ad esempio, nello studio Strategic Timing of Antiretroviral Therapy (START), è stato dimostrato che l’avvio della terapia con ART per i pazienti con CD4 >500/μ L, piuttosto che rinviare l’avvio della terapia con ART a stadi più avanzati della malattia, riduce il rischio di un endpoint composito di qualsiasi evento grave di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) correlato, di un evento non correlato all’AIDS o di un decesso del 57% (5). Inoltre, è stato riscontrato che l’ART precoce piuttosto che differita per le persone sieropositive in una relazione sierodiscordante riduce la trasmissione dell’HIV al partner HIV-negativo di circa il 96% (4). Tra i 10 Paesi studiati, in nove (Haiti, Mozambico, Namibia, Nigeria, Swaziland, Swaziland, Tanzania, Uganda, Zambia e Zimbabwe) sono state adottate a livello nazionale le linee guida “treat-all”, mentre il Vietnam sta iniziando ad adottare gradualmente le linee guida “treat-all” con un’adozione a livello nazionale prevista entro il 2020.

Data la bassa mediana mediana CD4 del Vietnam nel 2009 (92/μ L), molto più bassa della mediana CD4 di Haiti dello stesso anno (219/μ L), la valutazione delle tendenze più recenti del CD4 di base è giustificata. Con l’epidemia del Vietnam che coinvolge in gran parte uomini che si iniettano droghe, la presentazione tardiva dell’ART potrebbe essere in parte spiegata da un comportamento non ottimale nella ricerca della salute in questa popolazione (6). In Vietnam e in simili LMIC, è necessario un monitoraggio continuo della prevalenza dell’HIV in fase avanzata all’inizio dell’ART per comprendere l’accesso al programma ART, i risultati e le strategie di prevenzione (perché il CD4 di base fornisce un’indicazione di quanto a lungo gli iscritti all’ART hanno vissuto con una carica virale non soppressa). Confrontando la prevalenza della malattia avanzata all’inizio dell’ART tra gruppi demografici (ad esempio, donne non incinte, donne incinte e maschi) o tra gruppi di popolazione più colpiti (ad esempio, lavoratori del sesso e persone che si iniettano droghe), si può informare quali popolazioni sono state raggiunte in ritardo e quindi richiedono interventi mirati (1).

Le recenti linee guida dell’OMS raccomandano un approccio differenziato al trattamento delle persone affette da HIV.^¶ Questo approccio significa che i pazienti che iniziano la terapia ART con malattia da HIV avanzata richiedono ulteriori cure specialistiche per garantire risultati ottimali. Ad esempio, la tubercolosi (TBC) è comune tra i pazienti che iniziano l’ART con HIV avanzato e rimane la causa di morte più comune, rappresentando circa il 40% dei decessi, di cui la metà non diagnosticata prima della morte (7). Sulla base di prove recenti di uno studio randomizzato (8), l’OMS raccomanda che il dosaggio delle urine a flusso laterale lipoarabinomannano possa essere utilizzato per aiutare nella diagnosi e nel trattamento rapido della TBC diffusa tra le persone che vivono con HIV ricoverate in ospedale con CD4 <100/μ Le sintomi della TBC. L’OMS raccomanda lo stesso approccio di screening per i pazienti adulti ambulatoriali. L’identificazione precoce e il trattamento della TBC diffusa può ridurre la mortalità per tutte le cause (8). Inoltre, lo screening plasmatico per l’antigene criptococcico (CrAg) tra i pazienti con CD4 <100/μ Le la considerazione di un trattamento preventivo con fluconazolo per i pazienti CrAg-positivi potrebbe ridurre la mortalità ART a 12 mesi (9). La profilassi con Co-trimoxazolo per gli iscritti ad ART con CD4 <350/μ Lha dimostrato di ridurre la mortalità (10). L’uso di queste terapie aggiuntive potrebbe aiutare a ridurre la mortalità relativamente alta di 12 mesi tra le persone che assumono ARTE in LMIC (1).

Data l’importanza del CD4 di base nel determinare l’idoneità per le terapie aggiuntive che hanno il potenziale di ridurre la mortalità, è interessante notare che il 40% delle 694.138 cartelle cliniche esaminate mancava di documentazione del CD4 di base, con tassi specifici per paese che vanno dal 9% in Swaziland al 53% in Zimbabwe. Sono giustificate misure di miglioramento della qualità per garantire la disponibilità dei dati CD4 di base per le decisioni cliniche.

I risultati di questo rapporto sono soggetti ad almeno tre limitazioni. In primo luogo, i dati di coorte variano in termini di dimensioni e generalizzabilità; la significatività statistica delle tendenze del CD4 di base nel tempo è più probabile con campioni di dimensioni maggiori e un numero maggiore di anni solari di dati disponibili. In secondo luogo, i dati mancanti sul CD4 all’inizio di ART potrebbero aver introdotto un errore di misurazione per le stime sommarie. In terzo luogo, in diversi paesi, sono necessari dati su arruolamenti ART più recenti per informare le stime dell’attuale prevalenza della malattia HIV avanzata all’inizio dell’ART.

Incoraggianti riduzioni della prevalenza della malattia avanzata all’inizio di ART sono stati osservati in otto dei paesi 10 studiati. Ciò riflette la rapida crescita dei servizi di test e trattamento dell’HIV nella LMIC dal 2004 e l’evoluzione delle linee guida per il trattamento dell’HIV che incoraggiano l’inizio della terapia con l’ART. Tuttavia, si stima che un terzo dei nuovi iscritti all’ART nella LMIC nel 2015 abbia iniziato l’ART con la malattia avanzata, indicando che è necessario un continuo aumento degli interventi per facilitare i test e i trattamenti precedenti. Per gli arruolati che iniziano l’ART in ritardo (3), garantendo la disponibilità di terapie aggiuntive raccomandate dall’OMS, potrebbe contribuire a ridurre la morbilità e la mortalità durante l’ART.

Cosa si sa già su questo argomento?

Il monitoraggio della prevalenza della malattia da virus dell’immunodeficienza umana avanzata (HIV) (cioè, conteggio delle cellule T CD4+ <200 cellule/µ L)tra le persone che iniziano una terapia antiretrovirale (ART) è importante per aiutare a comprendere i risultati del programma ART, informare le strategie di prevenzione dell’HIV e prevedere la necessità di terapie aggiuntive.

Cosa viene aggiunto da questo rapporto?

In un’analisi di 694.138 record di ART per adulti provenienti da 10 paesi, la prevalenza della malattia avanzata all’inizio dell’ART nel periodo 2004-2015 è diminuita in otto paesi. In Mozambico (2004-2014), Namibia (2004-2012) e Haiti (2004-2015), la prevalenza della malattia avanzata all’inizio dell’ART è diminuita rispettivamente dal 73% al 37% (p<0,001), dall’80% al 41% (p<0,001) e dal 75% al 34% (p<0,001). Nei restanti sette Paesi con dati disponibili per il periodo 2004-2011, sono stati osservati cali significativi nella prevalenza di malattie in fase avanzata in Nigeria, Swaziland, Uganda, Vietnam e Zimbabwe.

Quali sono le implicazioni per la pratica sanitaria pubblica?

I cali di prevalenza della malattia avanzata all’arruolamento ART nel tempo nella maggior parte dei Paesi sono incoraggianti, ma nel 2015, circa un terzo dei nuovi pazienti che hanno iniziato l’ART in ritardo. L’adozione delle linee guida e delle strategie raccomandate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per il “trattamento di tutti i pazienti” per facilitare i test HIV e il trattamento sono necessari. Queste strategie aiuterebbero a ridurre la mortalità legata all’HIV e l’incidenza dell’HIV.

References

1. A decade of antiretroviral therapy scale-up in Mozambique: evaluation of outcome trends and new models of service delivery among more than 300,000 patients enrolled during 2004–2013.. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016; 73:e11-22. DOI | PubMed
2. Trends in CD4 count testing, retention in pre-ART care, and ART initiation rates over the first decade of expansion of HIV services in Haiti.. PLoS One. 2016; 11:e0146903. DOI | PubMed
3. Trends in CD4 count at presentation to care and treatment initiation in sub-Saharan Africa, 2002–2013: a meta-analysis.. Clin Infect Dis. 2015; 60:1120-7. PubMed
4. HPTN 052 Study Team. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy.. N Engl J Med. 2011; 365:493-505. DOI | PubMed
5. INSIGHT START Study Group. Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection.. N Engl J Med. 2015; 373:795-807. DOI | PubMed
6. MSAE. Lower levels of antiretroviral therapy enrollment among men with HIV compared with women—12 countries, 2002–2013.. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64:1281-6. DOI | PubMed
7. Prevalence of tuberculosis in post-mortem studies of HIV-infected adults and children in resource-limited settings: a systematic review and meta-analysis.. AIDS. 2015; 29:1987-2002. DOI | PubMed
8. Effect on mortality of point-of-care, urine-based lipoarabinomannan testing to guide tuberculosis treatment initiation in HIV-positive hospital inpatients: a pragmatic, parallel-group, multicountry, open-label, randomised controlled trial.. Lancet. 2016; 387:1187-97. DOI | PubMed
9. REMSTART trial team. Cryptococcal meningitis screening and community-based early adherence support in people with advanced HIV infection starting antiretroviral therapy in Tanzania and Zambia: an open-label, randomised controlled trial.. Lancet. 2015; 385:2173-82. DOI | PubMed
10. Effect of cotrimoxazole on mortality in HIV-infected adults on antiretroviral therapy: a systematic review and meta-analysis.. Bull World Health Organ. 2012; 90:128C-38C. DOI | PubMed