Valutazione dei cambiamenti nella distribuzione geografica della mortalità legata agli oppioidi negli Stati Uniti per tipo di oppioide, 1999-2016

Introduzione

L’epidemia di oppioidi è una delle più grandi crisi di salute pubblica degli Stati Uniti.¹ I decessi legati agli oppioidi negli Stati Uniti sono aumentati di oltre 4 volte in 18 anni, passando da 2,9 (95% IC, 2,8-2,9) per 100.000 persone nel 1999 a 13,2 (95% IC, 13,1-13,3) per 100.000 persone nel 2016. Questo aumento corrisponde a più di 42.000 decessi per oppioidi nel 2016, molti dei quali avvenuti tra i giovani adulti.²

Sebbene la mortalità legata agli oppioidi sia aumentata in modo costante ed esponenziale dal 1999, i tipi di oppioidi coinvolti e i luoghi e le persone più colpite sono cambiati nel tempo. In precedenza si pensava che i decessi legati agli oppioidi fossero concentrati nella popolazione bianca, negli Appalachi e nel Midwest, e in particolare indotti da oppioidi naturali e semisintetici da prescrizione, come l’ossicodone cloridrato.³^,⁴^,⁵ Tuttavia, le ricerche emergenti suggeriscono che l’epidemia di oppioidi non è un’unica epidemia, ma molteplici epidemie coesistenti, caratterizzate da diversi tipi di oppioidi e da diversi modelli geografici, temporali e sociodemografici. In particolare, la ricerca suggerisce che l’epidemia di oppioidi si è evoluta come una serie di 3 epidemie intrecciate ma distinte, o ondate, basate sui tipi di oppioidi associati alla mortalità. Nella prima ondata, i decessi legati agli oppioidi sono stati associati agli antidolorifici prescritti dagli anni ’90 fino al 2010 circa. Dal 2010 ad oggi, la seconda ondata è stata associata a un forte aumento dei decessi legati all’eroina. Nella terza e attuale ondata, iniziata intorno al 2013, il rapido aumento è associato agli oppioidi sintetici di fabbricazione illecita.²^,⁶^,⁷ L’evoluzione ha visto anche una più ampia gamma di popolazioni colpite, con la diffusione dell’epidemia dalle aree rurali a quelle urbane² e un notevole aumento della mortalità dovuta agli oppioidi osservato nella popolazione nera.⁶

Per combattere l’epidemia in evoluzione, gli Stati hanno adottato politiche che vanno dalla limitazione dell’offerta di oppioidi su prescrizione medica all’espansione del trattamento e all’accesso al naloxone.⁸^,⁹^,¹⁰^,¹¹ Per garantire che le politiche statali siano pertinenti e adeguatamente mirate, è fondamentale identificare i cambiamenti nella distribuzione geografica dei decessi legati agli oppioidi e i tipi di oppioidi associati a tali decessi. Data la rapida evoluzione dell’epidemia, è anche importante identificare quali aree hanno tassi di mortalità elevati a causa delle tendenze storiche e quali aree hanno tassi di mortalità elevati di nuova costituzione, probabilmente dovuti ai cambiamenti dei mercati illeciti di oppioidi. L’identificazione e la caratterizzazione dei “punti caldi” degli oppioidi – sia in termini di alti tassi di mortalità che di tendenze all’aumento della mortalità – possono consentire politiche più mirate che affrontino lo stato attuale dell’epidemia e le esigenze della popolazione.

Le ricerche precedenti hanno evidenziato le differenze spaziali dell’epidemia di oppioidi in un’ampia gamma di anni. Quantifichiamo sistematicamente il tasso attuale di aumento dei decessi legati agli oppioidi per stato e per tipo di oppioide. Ci concentriamo sul livello statale perché questo è il livello geografico in cui vengono attuate la maggior parte delle politiche di controllo. Oltre ad analizzare i tassi attuali e le tendenze della mortalità legata agli oppioidi, confrontiamo il numero di anni di speranza di vita persi (LEL) a causa di decessi legati agli oppioidi con il numero di anni di LEL dovuti ad altre cause esterne per contestualizzare l’effetto a livello di popolazione di queste tendenze. Forniamo inoltre uno strumento interattivo online per consentire la visualizzazione della mortalità legata agli oppioidi nel tempo per stato e tipo di oppioide.

Metodi

Questo studio è stato esaminato dall’Harvard T.H. Chan School of Public Health Institutional Review Board ed è stato ritenuto esente da una revisione completa perché utilizza dati retrospettivi e deidentificati su individui deceduti. Questo studio ha seguito la linea guida per il rafforzamento della segnalazione degli studi osservazionali in epidemiologia(STROBE, Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).

Fonte dei dati e popolazione dello studio

Abbiamo utilizzato i dati sulle cause di morte multiple dal 1° gennaio 1999 al 31 dicembre 2016 del Centro Nazionale di Statistica Sanitaria,¹² e abbiamo utilizzato le corrispondenti stime della popolazione (denominatori per i tassi di mortalità) del censimento statunitense.¹³ Abbiamo identificato i decessi legati agli oppioidi attraverso le linee guida raccomandate¹⁴ (eAppendice 1 nel supplemento).

Analisi statistica

Abbiamo calcolato la mortalità in base all’età per la popolazione residente totale per tutti gli oppiacei, per gli oppiacei naturali e semisintetici, per l’eroina e per gli oppiacei sintetici per Stato e per l’intera nazione. Abbiamo standardizzato i tassi di mortalità per età utilizzando gruppi di età di 5 anni (cioè, 0-4 anni, 5-9 anni, …, ≥85 anni) con il metodo diretto, utilizzando la distribuzione per età della popolazione standard statunitense nel 2000. Abbiamo calcolato le SE e i corrispondenti IC al 95% dei tassi di mortalità utilizzando l’approssimazione di Poisson.⁸

Quantificare le tendenze

Abbiamo analizzato l’andamento dei tassi di mortalità per stato e tipo di oppioide utilizzando la regressione in joinpoint.¹⁵ Il coefficiente di ogni segmento è espresso come variazione percentuale annua (APC). Le variazioni percentuali annue sono descritte come “crescenti” o “decrescenti” solo se statisticamente diverse da zero al livello P</05. L’attuale tasso di aumento o diminuzione è l’APC del segmento più recente, indipendentemente dall’anno di partenza. Valori P corretti per il tasso di scoperta falso (cioè, valori Q)¹⁶ sono forniti in un visualizzatore di risultati interattivo online. In tutto il testo presentiamo i valori P, che sono stati più conservativi dei corrispondenti valori Q (eAppendice 2 nel supplemento). Ulteriori dettagli sull’analisi dei punti di giunzione sono disponibili nell’Appendice 3 e nella eFigure nel Supplemento.

Quantificazione LEL

Abbiamo stimato il numero di anni di LEL dovuti a sovradosaggi di oppioidi confrontando le tabelle di vita di tutte le cause e delle cause cancellate usando il metodo di Chiang.¹⁷ In particolare, abbiamo stimato il numero implicito di anni di LEL all’età di 15 anni come la differenza dell’aspettativa di vita a 15 anni rispetto alle tabelle di vita con tutte le cause e le cause cancellate. Per i confronti di riferimento, abbiamo calcolato il numero di anni di LEL all’età di 15 anni per 2 ulteriori cause esterne di morte: armi da fuoco e incidenti automobilistici (eAppendice 4 nel Supplemento).

La modellazione congiunta e l’analisi delle tabelle di vita dei dati a livello individuale del National Center for Health Statistics su 351-630 residenti statunitensi morti per cause legate agli oppioidi dal 1° gennaio 1999 al 31 dicembre 2016, per tutti gli Stati Uniti e il Distretto di Columbia sono state condotte dal 6 settembre al 23 novembre 2018, utilizzando R, versione 3.5.0¹⁸ e il Joinpoint Regression Program, versione 4.6.0.0.¹⁹ I link al codice riproducibile e un visualizzatore di risultati interattivo online sono disponibili nell’appendice 5 del supplemento.

Risultati

Dal 1999 al 2016, ci sono stati più di 44,9 milioni di morti tra i residenti statunitensi. Abbiamo identificato un totale di 231-264 uomini e 120-36 donne morti per cause legate agli oppioidi in tutti gli Stati Uniti (351-630 residenti statunitensi). Abbiamo rimosso 66 osservazioni (0,02%) a causa della mancanza di dati sull’età (eTabella 1 nel supplemento); pertanto, 351-564 residenti negli Stati Uniti sono stati inclusi in questo studio trasversale. L’età media (SD) alla morte era di 39,8 (12,5) anni per gli uomini e 43,5 (12,9) anni per le donne. Nel 2016, ci sono stati 42-249 decessi legati agli oppioidi (28-498 uomini e 13 751 donne) negli Stati Uniti. Questo numero corrispondeva a un tasso di mortalità legata agli oppioidi standardizzato in base all’età, pari a 13,2 (95% IC, 13,1-13,3), in aumento del 18,5% (95% IC, 13,7%-23,5%; P<<1001) all’anno dal 2014. Tassi più elevati di mortalità legata agli oppioidi e aumenti più rapidi della mortalità sono stati osservati negli Stati Uniti orientali(Figura 1). In particolare, 8 stati (Connecticut, Illinois, Indiana, Massachusetts, Maryland, Maine, New Hampshire e Ohio) hanno registrato tassi di mortalità legata agli oppioidi che sono almeno raddoppiati ogni 3 anni (APC ≥26%), e 2 stati (Florida e Pennsylvania) e il District of Columbia hanno registrato tassi di mortalità legata agli oppioidi che sono almeno raddoppiati ogni 2 anni (APC ≥41%) (Figura 1). Tra questi 10 stati e il Distretto di Columbia con tassi di mortalità in rapido aumento, il tasso di mortalità legata agli oppioidi variava da 12,6 (95% IC, 11,7-13,4) in Indiana a 35,8 (95% IC, 32,3-39,2) nel New Hampshire. Solo il Montana e l’Oregon avevano tassi di mortalità legata agli oppioidi in diminuzione (eTabelle 2-5 nel supplemento).

L’aumento del tasso di mortalità negli Stati Uniti orientali è stato determinato dagli oppioidi sintetici. Ventotto Stati orientali hanno avuto tassi di mortalità da oppioidi sintetici che sono stati almeno raddoppiati ogni 2 anni (cioè, APC ≥41%), con la metà di quegli Stati che hanno registrato un raddoppio dei tassi di mortalità da oppioidi sintetici ogni anno. Tra questi 28 stati, il tasso di mortalità degli oppioidi naturali e semisintetici variava da 2,0 a 18,7 per 100.000 persone (media, 6,0 per 100.000 persone). Di questi 28 stati, 11 (Connecticut, Kentucky, Massachusetts, Maryland, Maine, New Hampshire, Ohio, Pennsylvania, Rhode Island, Vermont e West Virginia) e il Distretto di Columbia avevano tassi di mortalità da oppioidi sintetici superiori a 10 per 100/000 persone e avevano visto un rapido aumento del tasso di mortalità, che più che raddoppiava ogni 2 anni (APC ≥41%) (Figura1). Tra questi stati con un rapido aumento della mortalità da oppioidi, il Distretto di Columbia ha avuto un tasso di mortalità da oppioidi sintetici di 18,8 (95% CI, 15,5-22).1) per 100.000 persone nel 2016 che è più che triplicato ogni anno (APC, 228,3%; 95% CI, 169,7%-299,6%; P<.001), con un tasso di mortalità da oppioidi naturali e semisintetici di 6,9 per 100.000. Al contrario, il tasso di mortalità nazionale da oppioidi naturali e semisintetici è stato più basso (4,4 per 100/000 persone; 95% di CI, 4,3-4,5 per 100/000 persone) ed è aumentato più lentamente (APC, 7,4%; 95% di CI, 2,3%-12,7%; P==. 004).

A livello nazionale, il numero di anni di LEL all’età di 15 anni a causa di tutte le overdose fatali di oppioidi nel 2016 è stato di 0,36 anni, che è stato superiore del 18% rispetto al numero di anni di LEL all’età di 15 anni a causa di incidenti automobilistici (0,30 anni) e del 14% in più rispetto agli anni di LEL all’età di 15 anni a causa di armi da fuoco (0,32 anni); 0,17 anni di LEL è stato dovuto in particolare agli oppioidi sintetici. La maggior parte degli stati ha avuto un numero di anni di LEL più alto di anni a 15 anni a causa degli oppioidi rispetto ai decessi per incidenti automobilistici (N=29 stati) o di armi da fuoco (N=27 stati) (Tabella). I numeri più alti di anni di LEL a 15 anni sono stati osservati negli stati orientali (media, 0,49 anni), mentre i numeri di anni di LEL a 15 anni erano relativamente bassi negli stati occidentali (media, 0,23 anni)(Figura 2). Nel 2016 in 2 stati, New Hampshire e West Virginia, il numero di anni di LEL all’età di 15 anni a causa degli oppioidi è stato maggiore di 1 anno. La sostanziale variazione geografica è stata riflessa dalle differenze del LEL rispetto ai decessi per oppioidi sintetici, che variavano da 0,02 anni (Texas e Hawaii) a 0,90 anni (New Hampshire).

c.Hot Spots of the Opioid Epidemic, 2016^a
Stato^b	Tasso (95% CI)	LEL-15^c	APC (95% CI)	P Valore
Tutti i casi di mortalità da oppioidi
Distretto di Columbia	29.3 (25.2-33.3)	0.622	94.2 (10.8-240.6)	.02
Florida	14.3 (13.8-14.8)	0.397	48.2 (27.1-72.7)	<.001
Pennsylvania	18.5 (17.7-19.3)	0.523	50.1 (23.9-81.9)	<.001
Mortalità da oppioidi sintetici
Connecticut	14.8 (13.5-16.2)	0.424	125.0 (107.4-144.1)	<.001
Distretto di Columbia	18.8 (15.5-22.1)	0.393	228.3 (169.7-299.6)	<.001
Kentucky	11.4 (10.4-12.5)	0.289	78.3 (56.4-103.3)	<.001
Maine	17.3 (14.9-19.8)	0.496	89.0 (62.0-120.6)	<.001
Maryland	17.7 (16.6-18.8)	0.484	128.9 (93.3-171.1)	<.001
Massachusetts	23.3 (22.1-24.5)	0.672	106.1 (74.0-144.2)	<.001
New Hampshire	30.2 (27.1-33.4)	0.904	82.6 (54.5-115.7)	<.001
Ohio	21.1 (20.3-22.0)	0.575	121.1 (98.6-146.1)	<.001
Pennsylvania	10.9 (10.3-11.5)	0.315	136.4 (111.3-164.5)	<.001
Rhode Island	17.9 (15.2-20.5)	0.507	76.5 (52.6-104.0)	<.001
Vermont	10.2 (7.4-13.0)	0.293	63.2 (35.2-97.1)	<.001
West Virginia	26.6 (24.1-29.2)	0.668	92.1 (26.8-191.0)	.005

Ulteriori risultati disaggregati sono disponibili tramite il visualizzatore di risultati interattivo online, che consente agli utenti di esplorare 5 serie di analisi corrispondenti ai nostri risultati. In primo luogo, visualizziamo i tassi di mortalità legati agli oppioidi grezzi. In secondo luogo, consentiamo agli spettatori di eseguire analisi in joinpoint di punti caldi dell’epidemia. In terzo luogo, forniamo una trama panoramica nazionale, che mostra i risultati di tutti i modelli di regressione dei joinpoint, così come la variazione media della mortalità nell’intero periodo. In quarto luogo, per ogni stato, forniamo i risultati dei joinpoint specifici per ogni stato, le statistiche di adattamento del modello e i tassi osservati. Infine, permettiamo agli utenti di visualizzare le stime del LEL ad altre età, per tutti gli anni, e relative ad altre cause esterne di morte.

Discussione

Sebbene la mortalità legata agli oppioidi sia stata stereotipata come un fenomeno rurale a basso reddito concentrato negli Appalachi o negli Stati del Midwest, si è diffusa rapidamente, soprattutto negli Stati orientali. L’aumento della mortalità è stato guidato principalmente dagli oppioidi sintetici, che mostrano un distinto schema geografico da est a ovest. Ventotto stati orientali hanno avuto tassi di mortalità legati agli oppioidi sintetici che raddoppiano almeno ogni 2 anni, con la metà di questi stati che raddoppiano ogni anno. Di questi 28 stati, 12 avevano tassi di mortalità da oppioidi sintetici superiori a 10 su 100.000.

Limitazioni

Questo studio ha alcune limitazioni. La nostra analisi presuppone una classificazione accurata dei decessi; tuttavia, la mortalità legata agli oppioidi può essere sottovalutata e questa sottovalutazione può variare geograficamente.²⁰ I dati del 2014 indicano che il modello spaziale di errata classificazione è tale che gli Stati orientali hanno in realtà più sottovalutazione rispetto ad altri Stati, il che suggerisce che i nostri risultati non sarebbero guidati da una sottovalutazione geografica differenziale.²⁰ Ad esempio, nel 2014, gli stati con i più alti livelli di sottovalutazione delle morti per oppioidi (cioè, sottovalutazione di almeno 4,0 per 100.000 persone) sono stati Pennsylvania, Indiana, Louisiana, Alabama, Kentucky, Mississippi, Michigan e Wyoming. Per quanto ne sappiamo, nessuno studio ha finora seguito i cambiamenti a livello statale nel corso del tempo. Inoltre, la presenza di fentanil richiede un ulteriore esame tossicologico da parte del medico legale. Pertanto, i tassi di mortalità da oppioidi sintetici sono probabilmente orientati verso il basso (cioè, sottovalutati), e l’aumento dei decessi da oppioidi sintetici segnalati negli ultimi anni può essere dovuto in parte all’aumento delle rilevazioni durante le indagini post mortem.²¹

Nonostante queste limitazioni, riteniamo che diversi punti chiave possano informare la politica sanitaria e gli interventi di salute pubblica. È importante notare che nella maggior parte degli stati orientali si sta verificando una sostanziale accelerazione della mortalità da oppioidi sintetici, indipendentemente dalle tendenze passate dei decessi associati agli oppioidi naturali e semisintetici da prescrizione. Ad esempio, la Virginia occidentale e il Kentucky, due stati che sono stati epicentri iniziali dell’epidemia di oppioidi a causa degli alti tassi di mortalità da oppioidi da prescrizione, stanno ora sperimentando un rapido aumento della mortalità da oppioidi sintetici. Al contrario, il Distretto di Columbia, che storicamente non ha avuto alti livelli di mortalità da oppioidi da prescrizione, ha un tasso di mortalità da oppioidi sintetici superiore a 18 su 100.000 persone e ha sperimentato un triplicamento del tasso ogni anno dal 2013. Al contrario, gli stati occidentali, come lo Utah e il New Mexico, che hanno una mortalità relativamente alta associata agli oppioidi da prescrizione, non hanno registrato la stessa accelerazione nella mortalità da oppioidi sintetici. Questa constatazione suggerisce che, mentre una “tripla onda”²^,²² L’epidemia di oppioidi è stata osservata a livello nazionale e in alcuni Stati non è stata osservata in tutte le aree.

Esprimere il peso dell’epidemia di oppioidi in termini di LEL evidenzia il fatto che la maggior parte dei decessi legati agli oppioidi si verificano tra i giovani e gli adulti di mezza età. I risultati dell’analisi del numero di anni di LEL all’età di 15 anni suggeriscono che l’eliminazione di tutti i decessi associati a overdose di oppioidi porterebbe a un aumento maggiore dell’aspettativa di vita rispetto all’eliminazione di altre cause esterne di morte, come gli incidenti automobilistici o i decessi dovuti alle armi da fuoco. Il LEL nazionale all’età di 15 anni a causa degli oppioidi è 3 volte superiore alle recenti riduzioni dell’aspettativa di vita complessiva a 15 anni.²³^,²⁴ Gli Stati con il maggior peso in termini di LEL nel 2016 non erano più solo il West Virginia o l’Ohio, ma includevano anche il Connecticut, il Maryland, il Massachusetts, il Rhode Island e il District of Columbia. In 2 stati, il numero di anni del LEL è superiore a 1 anno. Questi risultati sono coerenti con le nuove ricerche che suggeriscono che l’alto tributo di overdose di droga sull’aspettativa di vita è unico negli Stati Uniti tra i Paesi ad alto reddito.²⁵

Esiste già un’ampia gamma di politiche statali per cercare di frenare l’epidemia di oppioidi. Anche se le overdose di oppioidi fatali sono generalmente in aumento ovunque, ci sono prove recenti di diminuzioni in alcuni stati, come ad esempio in Ohio.²⁶ L’approccio politico poliedrico per ridurre i decessi legati agli oppioidi in Ohio – che include un maggiore accesso al naloxone, programmi di scambio di aghi e un maggiore sostegno per coloro che hanno problemi di salute mentale e di dipendenza – può quindi servire da guida per altri stati. I risultati presentati in questo articolo, che evidenziano la grande eterogeneità di come l’epidemia di oppioidi si è evoluta in tutto il paese, suggeriscono che le politiche potrebbero avere bisogno di essere ulteriormente mirate, tuttavia, per prendere in considerazione l’esperienza della popolazione in termini della precedente natura stabilita o non stabilita dell’epidemia di oppioidi e il grado in cui gli oppioidi sintetici sono uno dei principali motori delle attuali morti.

Conclusioni

La mortalità legata agli oppioidi, in particolare quella associata agli oppioidi sintetici, è aumentata negli Stati Uniti orientali. I nostri risultati indicano che le politiche incentrate sulla riduzione dei decessi legati agli oppioidi potrebbero dover dare priorità agli oppioidi sintetici e alle epidemie in rapida espansione negli Stati del nord-est e considerare il potenziale di epidemie di oppioidi sintetici al di fuori dell’offerta di eroina.

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Fonte

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